Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌的診斷及治療

孫東瑞, 顧 曉, 楊 進(jìn), 李翠蓉

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/江蘇省蘇北人民醫(yī)院, 1. 泌尿外科, 2. 影像科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌(RCC)又稱Xp11.2腎細(xì)胞癌(Xp11.2 RCC), 是一種較為罕見的腎癌類型，最早發(fā)現(xiàn)于1986年, 世界衛(wèi)生組織(WHO)在2004年將其列為腎臟腫瘤病理組織學(xué)分類中新確認(rèn)的RCC亞型，在2016版新分類中又將其歸入MIT家族異位性腎癌[1]。目前, Xp11.2 RCC的相關(guān)報(bào)道較少，為提高對(duì)其的認(rèn)知和診治水平，本研究分析2例Xp11.2 RCC患者臨床資料，并探討其特點(diǎn)和診治方法，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

病例1: 患者性別男, 76歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)左腎多發(fā)占位1周”入院，無肉眼血尿、腰腹部疼痛等臨床癥狀，查體為雙腎區(qū)無隆起，無明顯叩痛。實(shí)驗(yàn)室檢查提示血紅蛋白111 g/L(輕度貧血)，血清蛋白正常，未見鏡下血尿，腎功能和肝功能正常。CT平掃提示左腎形態(tài)不規(guī)則，見多發(fā)等稍低密度結(jié)節(jié)影隆起(圖1A)。增強(qiáng)CT提示左腎見一不規(guī)則形異常強(qiáng)化，大小53 mm×44 mm, 增強(qiáng)后呈中度不均勻強(qiáng)化，右腎大小、形態(tài)未見明顯異常，未見腹部淋巴結(jié)增大(圖1B)。術(shù)前診斷為左腎腫瘤，充分準(zhǔn)備后行腹腔鏡下根治性腎切除術(shù)，術(shù)中見腎上極與腹膜、腰大肌粘連，仔細(xì)游離后切除左腎及部分腎上腺，術(shù)中出血300 mL, 未見腫大淋巴結(jié)。臨床分期為T1bN0M0?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，出院后未行其他輔助治療。

病例2: 患者性別男, 21歲，因“左側(cè)腰部隱痛10 d”入院，患者10 d前無明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)腰部隱痛，未見肉眼血尿。查體為雙腎區(qū)對(duì)稱，無明顯叩痛。實(shí)驗(yàn)室檢查未見鏡下血尿，生化指標(biāo)無明顯異常。增強(qiáng)CT提示左腎占位，大小87 mm×86 mm, 邊界清楚，增強(qiáng)后呈點(diǎn)狀、條狀不均勻強(qiáng)化，腹部未見明顯腫大淋巴結(jié)(圖1C)。術(shù)前診斷為左腎腫瘤，檢查無手術(shù)禁忌后行腹腔鏡下根治性腎切除術(shù)，術(shù)中見腎腫瘤位于腎中極近腎門處，直徑約9 cm, 于腎周脂肪外分離左腎后完整切除腎臟，保留左側(cè)腎上腺，術(shù)中出血20mL, 腹腔未見腫大淋巴結(jié)。臨床分期為T2aN0M0?；颊呖祻?fù)出院后未行其他輔助治療。

A:CT平掃左腎病灶見多發(fā)等稍低密度結(jié)節(jié)影;B:增強(qiáng)CT掃描后病灶呈不均勻延遲強(qiáng)化;C:左腎見類圓形軟組織密度影,邊界清楚,增強(qiáng)后呈點(diǎn)狀、條狀不均勻強(qiáng)化。圖1 典型病例臨床表現(xiàn)圖

2 結(jié) 果

病例1術(shù)后病理診斷: 左腎RCC, 輸尿管切緣未見癌累及，腎臟周圍脂肪組織未見癌累及; 結(jié)合免疫組化標(biāo)記及分子檢測(cè)，考慮Xp11.2/TFE3異位RCC。蘇木精-伊紅染色(HE染色)提示癌細(xì)胞胞漿透亮，呈嗜酸性，中倍鏡下核仁可見，呈器官狀、乳頭狀及巢狀分布，部分區(qū)域細(xì)胞異型較明顯，伴廣泛出血、壞死(圖2A)。免疫組化結(jié)果(圖3)為TFE3()、FH()、EMA(灶區(qū)+)、E-cadherin(+)、CD10(灶區(qū)+)、CD117(灶區(qū)+)、CKpan(+)、異型細(xì)胞CK7(-)、Vim(-)。FISH檢測(cè)為TFE3基因斷裂陽(yáng)性。隨訪7個(gè)月，患者術(shù)后恢復(fù)良好，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

病例2術(shù)后病理診斷: 左腎RCC, 傾向MIT基因家族異位性RCC; 輸尿管切緣未見癌累及，腎周脂肪組織未見癌累及。HE染色提示灶區(qū)瘤細(xì)胞胞漿嗜酸，排列呈乳頭狀、小管狀，間質(zhì)內(nèi)血管豐富，并見大片壞死及出血(圖2B)。免疫組化結(jié)果(圖4、5、6)為瘤細(xì)胞TFE3(+)、CD10(+)、RCC(+)、P504S(+)、Vim(灶區(qū)+)、PAXB(灶區(qū)+)、CKpan(-)、CK7(-)、CK20(-), 34βE12(-), CD117(-), HMB45(-), MelanA(-)。隨訪19個(gè)月，患者未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。

A: 鏡下見瘤細(xì)胞呈乳頭狀、巢狀排列，細(xì)胞核大深染，灶區(qū)間質(zhì)出血伴含鐵血黃素沉著;B: 鏡下示瘤細(xì)胞立方狀，胞核圓形，核仁可見，胞漿透亮，排列呈乳頭狀、小管狀。

圖3 腫瘤細(xì)胞TFE3強(qiáng)陽(yáng)性(放大倍數(shù)100倍)

圖4 腫瘤細(xì)胞TFE3強(qiáng)陽(yáng)性(放大倍數(shù)200倍)

圖5 腫瘤細(xì)胞CD10陽(yáng)性(放大倍數(shù)200倍)

圖6 腫瘤細(xì)胞Vim灶區(qū)陽(yáng)性(放大倍數(shù)200倍)

3 討 論

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性RCC是腎癌的罕見亞型，其特征是Xp11.2染色體上的不同位點(diǎn)發(fā)生易位，導(dǎo)致TFE3及其伴侶基因之間發(fā)生融合[2]。已證實(shí)的5個(gè)融合基因分別為PRCC/TFE3、ASPL/TFE3、PSF/TFE3、CLTC/TFE3和NonO/TFE3, 其中ASPSCR1/ASPL-TFE3和PRC-C-TFE3是最常檢測(cè)到的伴侶基因，其次是SFPQ/PSF-TFE3, Nono-TFE3、CLTC-TFE3和其他伴侶基因則報(bào)道較少[3]。在未成年人腎癌中, Xp11.2 RCC占20%～40%, 發(fā)病率高于成人，但預(yù)后較好; 在成人腎癌中, Xp11.2 RCC僅占1%～4%, 雖發(fā)病率低，但因其腎癌患者總數(shù)多于未成年人, Xp11.2 RCC成人絕對(duì)發(fā)病人數(shù)也遠(yuǎn)多于未成年人，且侵襲性強(qiáng)、病程進(jìn)展快及預(yù)后差; 此外，有報(bào)道稱該病患者女性多于男性[4], 但由于相關(guān)Xp11.2 RCC的研究樣本量均較少，故其在各年齡層發(fā)病率及性別比仍需進(jìn)一步研究，本組2例患者均為成年男性。Xp11.2 RCC患者多無臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者可表現(xiàn)為肉眼血尿、腰痛和腹部包塊(腎癌三聯(lián)征)，且大多僅表現(xiàn)為其中一種癥狀，以肉眼血尿最為常見，同時(shí)具有腎癌三聯(lián)征者較少見，提示Xp11.2 RCC與其他常見類型腎癌癥狀相似，并無特異性[5]。本組2例患者, 1例表現(xiàn)為腰痛, 1例體檢發(fā)現(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究2例患者CT影像及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示, Xp11.2RCC的影像特點(diǎn)為: ① 腫瘤多邊界清晰，有完整包膜，可通過延遲掃描顯示。② CT強(qiáng)化后可見Xp11.2 RCC為乏血管性腫瘤，而乳頭狀RCC、嫌色細(xì)胞癌也是乏血供性腎癌，需通過其他影像特點(diǎn)與兩者相鑒別[6]。③ CT平掃腫瘤密度不均勻，稍高密度可能與其內(nèi)部出血或鈣化有關(guān)，而呈低密、均勻或不均勻密度可能與瘤體的壞死囊變區(qū)有關(guān)，而乳頭狀RCC密度相對(duì)均勻，壞死囊變少見，可與之鑒別[6-7]。④ 腫瘤多來源于腎髓質(zhì)，髓質(zhì)期強(qiáng)化高于皮質(zhì)期。⑤ Xp11.2 RCC易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此特點(diǎn)有助于與乳頭狀RCC相鑒別[7]。此外，成人Xp11.2 RCC惡性程度高，病程進(jìn)展快，易發(fā)生腎組織出血壞死，腎盂和腎周侵犯，出現(xiàn)腹水等。HE J[8]等報(bào)道的20例TFE3 RCC病例中, 10例腫瘤合并假包膜。CHEN X等[9]回顧性分析21例Xp11.2 RCC患者影像學(xué)資料，結(jié)果表明Xp11.2 RCC更易發(fā)生于腎髓質(zhì)，瘤體在CT上呈高信號(hào)或中等信號(hào)。腎嫌色細(xì)胞癌也多起源于腎髓質(zhì)，但出血、壞死少見，部分患者可見“輪輻狀瘢痕”，皮質(zhì)期腫瘤呈中度強(qiáng)化，強(qiáng)化程度低于Xp11.2 RCC[10]。病例1患者CT可見左腎不規(guī)則形混雜密度團(tuán)塊影，周圍見多發(fā)滲出，與術(shù)中所見一致，腎上極與腹膜、腰大肌粘連，術(shù)后病理證實(shí)腎組織廣泛出血壞死; 病例2患者左腎可見類圓形軟組織密度影，邊界清楚，增強(qiáng)后見點(diǎn)狀、條狀不均勻強(qiáng)化，呈快進(jìn)快出。

Xp11.2 RCC在組織學(xué)形態(tài)方面與其他類型腎癌相似，邊界清楚，可有包膜，切面多呈灰褐或灰黃色，實(shí)心并伴有局灶性出血、壞死、鈣化或囊性變，腫瘤周圍可觀察到多個(gè)靜脈內(nèi)癌栓[3]。鏡下觀察Xp11.2 RCC通常為乳頭狀，也可為巢狀、肺泡狀結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞質(zhì)為透明或嗜酸性，嗜酸性細(xì)胞質(zhì)呈顆粒狀，并具有離散的邊界; 細(xì)胞核為圓形或橢圓形，染色質(zhì)呈水泡狀，核仁突出; 在瘤體組織內(nèi)，常?？捎^察到廣泛的肺腺瘤體[11]。TFE3蛋白的高表達(dá)是Xp11.2易位性腎癌的特征性表現(xiàn)，且具有高敏感性和特異性，因此Xp11.2 RCC的診斷主要通過TFE3的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果完成[12]。此外，該類腎腫瘤細(xì)胞或多或少地表達(dá)CD10、p504s、EMA、E-cadherin、Vimentin、HMB45和Melan-A, 而對(duì)CK7和CD117基本不表達(dá)[13]。本組2例患者TFE3、CD10、p504s表達(dá)均為陽(yáng)性，且都不表達(dá)CK7; 1例患者Vimentin呈陽(yáng)性表達(dá), CD117呈陰性表達(dá); 另1例患者EMA、E-cadherin表達(dá)呈陽(yáng)性，但CD117表達(dá)也呈陽(yáng)性。本研究免疫組織化學(xué)結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)大體一致，但該檢測(cè)會(huì)因多種不穩(wěn)定因素而出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果，故FISH檢測(cè)TFE3基因是診斷Xp11.2 RCC的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。

手術(shù)是目前首選治療方式，主要包括根治性腎切除術(shù)和腎部分切除術(shù)，術(shù)式可根據(jù)患者年齡、瘤體大小以及是否有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行選擇，對(duì)于兒童和青少年患者以及瘤徑較小(<7 cm)、無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的成人患者，可采用腎部分切除術(shù)，其治療效果與根治性腎切除術(shù)相同; 對(duì)于瘤體較大(≥7 cm)、發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的成人患者，多采取根治性腎切除術(shù)[14-15]。此外，隨著腹腔鏡技術(shù)逐漸成熟，腹腔鏡下根治性腎切除術(shù)和腎部分切除術(shù)已逐漸取代開放性手術(shù)。本組2例患者，病例1腎組織已有廣泛出血壞死，且腎周出現(xiàn)較為嚴(yán)重的滲出、粘連; 病例2瘤體大小約87 mm×86 mm, 已超過7 cm, 因此2例患者均采取腹腔鏡下根治性腎切除術(shù)。

Xp11.2 RCC患者，尤其是臨床晚期、發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的患者，對(duì)于免疫治療、放療和化療等均不敏感，且術(shù)后采取輔助治療對(duì)預(yù)后可能無幫助[14], 但由于樣本量及隨訪時(shí)間的限制，目前仍不能完全否認(rèn)術(shù)后輔助治療對(duì)Xp11.2 RCC的作用。研究[16]顯示，索拉非尼、舒尼替尼等靶向藥物可延長(zhǎng)存在淋巴或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Xp11.2 RCC患者的無疾病進(jìn)展生存期。多中心大樣本臨床研究可加深對(duì)Xp11.2 RCC的認(rèn)識(shí)，有利于提高診治及預(yù)后水平。