基于SEER數(shù)據(jù)庫的早期食管腺癌外科手術與內(nèi)鏡治療的預后比較分析

游 杰, 張國中, 劉生偉, 陳 勇, 王霄霖, 束余聲

(1. 揚州大學臨床醫(yī)學院, 江蘇 揚州, 225009; 2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 胸外科, 江蘇 揚州, 225001)

食管癌是較為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一, 2020年全球食管癌新發(fā)病例約60萬例，死亡病例約 54 萬例[1]。中國是食管癌高發(fā)地區(qū)，其發(fā)病率和病死率分別居所有惡性腫瘤的第6位和第4位，約占全球病例的53.3%和55.5%, 較2018年的43.0%和37.0%有明顯上升趨勢[2]。研究[3]表明，食管癌轉(zhuǎn)移風險與浸潤深度相關，其將浸潤深度M3(局限于黏膜肌層)、SM1(延伸至黏膜下層淺1/3)作為內(nèi)鏡黏膜下剝離術(ESD)的相對適應證。在組織學類型上，亞洲食管癌患者以鱗狀細胞癌為主，占90%以上; 而歐美國家以腺癌為主，約占70%[4]。因此，中國在食管癌的治療上多參考日本食道學會制訂的診治指南，但鑒于中國食管癌患者基數(shù)龐大，仍有相當數(shù)量的食管腺癌患者，而早期食管腺癌(eEA)患者的治療方式尚存爭議，國內(nèi)也鮮有相關文獻報道。本研究通過分析美國監(jiān)測、流行病學和最終結果(SEER)癌癥登記處數(shù)據(jù)庫，比較浸潤深度M3、SM的eEA患者經(jīng)外科手術與內(nèi)鏡治療的預后情況，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過檢索SEER數(shù)據(jù)庫，下載2004—2015年所有食管癌數(shù)據(jù)，從中篩選出浸潤深度為M3和SM的食管腺癌資料，將其中行外科切除治療的設為外科組，內(nèi)鏡手段治療的設為內(nèi)鏡組。

1.2 納入及排除標準

納入標準: ① 浸潤深度為M3和SM(編碼: 120、160、165); ② 組織學類型為腺癌(編碼: 8140); ③ 原發(fā)灶位于胸段食管(編碼: C15.3、C15.4、C15.5); ④ 接受外科手術或內(nèi)鏡治療的患者; ⑤ 以食管癌為第一原發(fā)腫瘤，且僅有1個原發(fā)腫瘤; ⑥ 有完整隨訪資料; ⑦ 生存狀態(tài)及生存時間明確。

排除標準: ① 未行治療或治療方式不詳(編碼: 0、99); ② 多原發(fā)性腫瘤患者; ③ 腫瘤侵襲程度不詳; ④ 淋巴結轉(zhuǎn)移; ⑤ 遠處轉(zhuǎn)移; ⑥ 分化程度不明; ⑦ 死亡原因不明。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用軟件R 4.05、GraphPad Prism8和SPSS 25.0對入組患者數(shù)據(jù)進行傾向性評分匹配(PSM)及統(tǒng)計學分析、繪圖。使用R語言中Matchlt數(shù)據(jù)包進行PSM, 參數(shù)設置為ratio=3∶1, caliper=0.01, 在匹配后得到的最終數(shù)據(jù)中，分類變量以[n(%)]表示，使用Pearson卡方檢驗和Fisher精確檢驗。采用壽命表法計算中位生存時間和1、3、5年生存率，采用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并使用 Log-rank檢驗評估各協(xié)變量分層處理后組間生存曲線的差異性。采用Cox回歸模型進行單因素和多因素分析。單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量進入多變量分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料的比較

通過檢索SEER數(shù)據(jù)庫，下載2004—2015年食管癌數(shù)據(jù)共計44 320例，經(jīng)上述條件篩選后入組527例，以年齡、臨床分期、T分期、分化程度作為匹配變量行PSM后獲得最終數(shù)據(jù)323例。所有患者中男286例(88.5%), 女37例(11.5%), 男女比例7.73∶1; 年齡36～93歲，中位年齡67歲; 按2020年世界衛(wèi)生組織(WHO)最新年齡劃分標準分為≤65歲的青年患者146例(45.2%), 66～79歲的中年患者145例(44.9%), ≥80歲老年患者32例(9.9%); 胸上段食管癌2例(0.6%), 中段29例(9.0%), 下段292例(90.4%); 高分化64例(19.8%), 中分化192例(59.4%), 低分化和未分化67例(20.7%); TNM分期參照2018年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版食管腺癌臨床分期標準，包括ⅠA期40例(12.4%), ⅠB期216例(66.9%), ⅠC期67例(20.7%); 內(nèi)鏡治療92例(28.5%), 外科手術治療231例(71.5%)。截至下載前數(shù)據(jù)庫最后一次更新時，存活狀態(tài)225例(69.7%), 死亡98例(30.3%)。內(nèi)鏡組與外科組年齡(P=0.675)、性別(P=0.835)、腫瘤位置(P=0.754)、臨床分期(P=0.560)、T分期(P=0.159)、分化程度(P=0.755)等差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組一般資料的比較[n(%)]

2.2 生存分析

采用壽命表法和Kaplan-Meier法分析323例eEA患者數(shù)據(jù)資料，結果顯示，全組中位生存時間為152.0個月, 1、3、5年累積總生存率依次為91.0%、78.0%、70.0%。內(nèi)鏡組3、5年生存率分別為73.0%、67.0%, 外科手術組3、5年生存率為79.0%、71.0%。內(nèi)鏡組與外科手術組中位生存時間分別為79.7、152.0個月，2組生存率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.545), 見圖1。將年齡、性別、腫瘤位置、臨床分期、T分期、分化程度等協(xié)變量分層處理后，內(nèi)鏡組與外科手術組僅年齡≥80歲人群生存率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.038)。全組內(nèi)不同年齡、T分期患者生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2、表3。

圖1 內(nèi)鏡組與外科組的生存曲線比較

表2 全組患者生存率分析結果

表3 內(nèi)鏡組與外科手術組患者生存率分析結果

2.3 單因素與多因素分析結果

Cox單因素分析結果顯示，年齡(HR=2.147, 95%CI為1.590～2.900,P<0.001)、T分期(HR=2.020, 95%CI為1.328～3.074,P<0.001)與eEA患者預后顯著相關; 將上述單因素分析具有統(tǒng)計學意義的變量納入Cox多因素分析，結果顯示年齡(HR=2.000, 95%CI為1.480～2.704,P<0.001)、T分期(HR=1.767, 95%CI為1.155～2.703,P=0.009)是eEA患者預后的獨立危險因素，見表4。

表4 Cox回歸模型單因素分析結果

3 討 論

PECH O等[5]認為在中高分化程度的T1b期食管腺癌患者中，黏膜下浸潤深度≤500 μm且無淋巴血管浸潤時，淋巴結轉(zhuǎn)移風險低于2%, 可行內(nèi)鏡根除治療。本研究將分化程度、T分期分層處理后發(fā)現(xiàn)，無論分化程度、T分期如何，eEA患者經(jīng)內(nèi)鏡與外科手術治療的預后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因本研究未能獲取具體黏膜下浸潤深度的數(shù)值，而是直接納入了所有SM浸潤患者，故認為在術前明確無手術禁忌證、無淋巴結及遠處轉(zhuǎn)移時，即使黏膜下層浸潤深度>500 μm, 只要浸潤深度未突破SM均可考慮行內(nèi)鏡治療。此外, INES G等[6]、ENDO M等[7]、KIM D U等[8]、HIGUCHI K等[9]還認為腫瘤直徑<20 mm且病理形態(tài)無潰瘍形成的患者才可行內(nèi)鏡治療，反之則行外科手術。目前，內(nèi)鏡治療食管癌的主流術式ESD也同樣存在操作空間狹小、剝離深度局限等弊端。若腫瘤跨度過大，可能造成腫瘤殘余、水平切緣陽性可能; 若為潰瘍病理形態(tài)，可能存在腫瘤浸潤深度不一、難以預判而造成垂直切緣陽性的可能。因此，內(nèi)鏡治療在某種程度上仍有局限性，內(nèi)鏡與手術應追求優(yōu)勢互補，對患者進行綜合評估后再行選擇。

本研究結果顯示，全組組內(nèi)T1a期和T1b期患者生存情況比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01), T分期也是全組eEA的獨立危險因素，考慮T分期即浸潤深度可能與腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移的潛能有關，這也印證了WONG S 等[3]認為浸潤深度與淋巴結轉(zhuǎn)移相關的觀點。PECH O等[10]也認為局限于黏膜層的eEA患者的生存率在2種治療方式的選擇上并無顯著差異。一項同樣基于SEER數(shù)據(jù)庫的研究[11]對2 661例早期食管癌患者進行生存分析，也發(fā)現(xiàn)2種治療方式在總生存率方面無顯著差異。結合本研究結果，即使M3和SM具有不同復發(fā)、轉(zhuǎn)移的潛能，且在組內(nèi)生存情況方面具有顯著差異，但二者在組間并無顯著生存差異。

單中心研究[12]顯示157例早期食管腺癌患者的5年生存率為83.4%。本研究中，早期食管腺癌患者內(nèi)鏡和外科手術治療后5年生存率分別為67.0%、71.0%, 均低于83.4%, 考慮原因可能是本研究為多中心樣本數(shù)據(jù)庫，選取時間跨度大，中老年患者比例較高(54.8%), 導致生存率較其他研究低。QI Z P等[13]認為，腫瘤局限于M1和SM1的患者雖然有淋巴結轉(zhuǎn)移的風險，但仍有較高的5年無瘤生存率和5年總生存率，這與局限于M1、M2的老年患者的生存率相似。MORITA M等[14]研究表明, 70～79歲患者外科手術后不良事件的發(fā)生率為42.0%, 高于70歲以下患者的32.0%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 5年生存率也低于70歲以下患者。年齡是與預后強相關的獨立危險因素(HR=2.000,P<0.001), 對于高齡患者，獲得生存質(zhì)量與生存率的最佳平衡仍然至關重要，尤其是對于≥80歲的eEA患者。本研究結果顯示，外科手術組中≥80歲患者的中位生存時間和1、3、5年生存率低于內(nèi)鏡組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.038)。因此，無論從生存質(zhì)量、還是生存率的角度出發(fā)，對于≥80歲患者建議行內(nèi)鏡治療。

對于浸潤深度為M3和SM的eEA患者，內(nèi)鏡能達到與外科手術治療相同的預后效果，若術前排除淋巴結及遠處轉(zhuǎn)移，建議先行內(nèi)鏡治療。對于高齡或T1b期eEA患者應適當追加術后放化療。內(nèi)鏡治療相較于外科手術更為安全，嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率更低，患者生存質(zhì)量更高，但并發(fā)食管狹窄率、復發(fā)率較高，故內(nèi)鏡治療患者應定期密切隨訪。

本研究為回顧性分析, SEER數(shù)據(jù)庫作為美國多中心數(shù)據(jù)庫，在大數(shù)據(jù)分析方面具有一定優(yōu)勢，但同時也丟失了大量細節(jié)，導致研究結果存在偏倚。因此，大樣本量的真實世界研究是必要的，作者下一步將基于單中心數(shù)據(jù)資料進一步論證這一結論。