癌癥治療的精準時代

李明子

2018年7月，66歲的劉建國被診斷為結腸癌，發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結、肝臟、肺臟和骨轉移。化療一個月，他的體重掉了20斤，最終還是被宣布了“死刑”?！搬t(yī)生告訴我，還有兩個月，”劉建國說，“當時我把遺囑都想好了?！?/p>

家人不想放棄，如果能找到新藥，就還有活下去的希望。

兩個月后，劉建國等到了新一代靶向藥在美國上市——目前尚未引入中國。當年11月，用藥后第一次復查，結腸上的腫瘤明顯縮小，肝轉移的腫瘤縮小了90%多，腫瘤標志物指數(shù)顯著下降。

國際期刊《自然綜述》曾于2016年底詳細分析了美國食品和藥物管理局（FDA）批準的45種癌癥靶向藥物，截至新冠疫情暴發(fā)前，在美獲批上市的靶向藥和免疫抑制劑數(shù)量翻了3倍，有140余種，據(jù)出國看病服務機構盛諾一家統(tǒng)計，其中約1/3已在中國上市。

新藥帶來希望

劉建國在國內(nèi)治療時就用到了靶向藥物。

當時的治療方案是“FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗”。FOLFOX是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡腫瘤臨床實踐指南中針對Ⅲ期結腸癌的推薦化療方案，貝伐珠單抗是美國2004年2月批準治療轉移性結直腸癌的靶向藥物，六年后在中國上市。

由于多處轉移，無法手術，只能化療，對劉建國來說，痛苦才剛開始。除了日常服用16?？诜幫?，每兩周化療一次，每次連續(xù)三天：早上8時30分開始輸液，大大小小總共8瓶，直到晚上六點，有時持續(xù)到凌晨三點多，長達18個小時。

第一次化療結束4天后，開始出現(xiàn)腹痛、打嗝、出冷汗、食欲下降和睡眠質量下降等副作用，但也只能硬挺。為了更好地治療，劉建國還聽從醫(yī)生建議，打過8000多元一針的自費藥以增強免疫力。住院、治療、檢查，前前后后花了60多萬元。

國內(nèi)治療無果后，劉建國在兒子的安排下準備去美國試試。在波士頓的丹娜-法伯癌癥研究所，他做了基因測序，發(fā)現(xiàn)BRAF基因突變。針對這一情況，醫(yī)生將化療方案調整為“三藥聯(lián)用”，包括靜脈注射用靶向藥物西妥昔單抗，以及兩種口服靶向藥康奈非尼膠囊和貝美替尼片劑，后兩種藥剛于2018年6月底獲得FDA批準聯(lián)合使用，治療BRAF V600E或BRAF V600K突變，其在中國尚未被批準上市。

“我沒想到，化療可以這樣輕松。”劉建國對《中國新聞周刊》說，在丹娜-法伯，化療也是每半月一次，但每次只需1小時，步行往返，根本不用住院，日常飲食基本沒有忌口，每天吃10?？诜?，“這么一粒小小的藥，要600塊人民幣。”劉建國說。

CAR-T療法全稱嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種個性化的腫瘤治療方法，目前主要用來治療血液癌癥，圖/中新

根據(jù)美國國家癌癥研究所的定義，靶向分子治療是一種以干擾癌變或腫瘤增生所需的特定分子來阻止癌細胞增長的藥物療法。

“靶向藥物針對的是癌細胞上特定的靶點，比如某個特有的基因突變，雖然和化療的目的都是直接殺死盡可能多的癌細胞，但比起化療，靶向藥物選擇性更強，能有效抑制癌細胞，但不會對正常細胞造成顯著傷害?！敝Z華制藥（美國）癌癥新藥開發(fā)部前資深研究員、美國杜克大學癌癥生物學博士李治中在其科普著作《癌癥·新知》中寫道。

電影《我不是藥神》中的救命藥原型“格列衛(wèi)”，2001年由美國FDA批準上市，是最早出現(xiàn)和目前長期治療效果最好的靶向藥物之一。它使慢性粒細胞性白血病患者的十年生存率從不到50%躍升至90%左右，到2011年，已被用于治療慢性骨髓性白血病等十種不同癌癥。

如今，靶向藥物已經(jīng)不再是新名詞，它的出現(xiàn)開啟了癌癥精準醫(yī)療的新時代。2004年，丹娜-法伯和日本研究人員共同發(fā)現(xiàn)，癌細胞表皮生長因子受體（EGFR）功能失常的肺癌患者對一種特異性靶向藥物呈顯著反應，該成果隨后被6000多項研究所引用。

“2004年的這項研究，是精準醫(yī)療在肺癌患者中取得成功的首次證明”，丹娜-法伯羅氏胸腔腫瘤中心主任醫(yī)師帕西·詹恩說，“精準醫(yī)療帶來了一種新認識，并非所有的肺癌都是相同的，根據(jù)其背后的分子異常，可以劃分出不同亞型，并有針對性地進行治療?！?/p>

研究顯示，在靶向治療出現(xiàn)前，只有20%～40%的晚期肺癌患者對標準化療有反應，病情緩解期通常持續(xù)四到六個月，平均存活期約為一年。EGFR突變患者接受靶向治療后，病情緩解期可達到一年，平均存活期兩到三年，一些人甚至可以生存五年或更長。對癌癥患者來說，新藥越多、研發(fā)越快，活下去的希望就越大。

耐藥與新藥迭代

2019年春節(jié)回國前，劉建國備足了口服藥，廣州沒有化療藥，他就每兩周到香港打一次西妥昔單抗，正月十五第一次打針時，他已經(jīng)隱隱覺得腰疼，當時以為是運動扭到了，并沒多想。

隨著疼痛越來越頻繁，劉建國在當?shù)厝揍t(yī)院做了核磁共振，結果顯示又出現(xiàn)了骨轉移。他擔心的事情還是發(fā)生了——出現(xiàn)了耐藥。

這似乎是成了患者使用靶向藥物的宿命。由于靶向藥物針對性強，所以通常幾個星期就會起效，快的甚至幾天內(nèi)就會出現(xiàn)腫瘤縮小、腫瘤標志物降低等可喜進展。但是，腫瘤自身也在進化，一段時間后就不可避免地出現(xiàn)耐藥性。

以劉建國的BRAF基因突變?yōu)槔?，信息傳遞出現(xiàn)異常，不斷向癌細胞發(fā)出“快速生長”的錯誤信息，導致腫瘤不受控地生長，而靶向藥物可以精準阻斷突變基因的信息傳播路徑。不過，經(jīng)過一段時間的斗爭，基因往往發(fā)生新的突變，另辟蹊徑，與腫瘤細胞重建聯(lián)系，再次傳遞“快速生長”的錯誤消息，導致原本得以控制的腫瘤，再次失控。

針對部分基因突變，還有二代靶向藥物或三代靶向藥物供患者使用，但這只占很小一部分比例。李治中在《癌癥·新知》中總結，癌癥中經(jīng)常突變的18個基因，僅有BRAF、EGFR、MET、PIK3CA四種突變有直接靶向藥物，另有四種突變有間接靶向藥物，而針對剩下的十種主要突變，則完全沒有藥物。

以肺癌常見的基因突變EGFR為例，一代藥物有吉非替尼（又叫易瑞沙）、厄洛替尼和?？颂婺?。浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院普外科副主任醫(yī)師金明麗在《AME解讀|肺癌靶向藥物進展》中統(tǒng)計，對于EGFR突變后使用一代靶向藥物的肺癌患者，近80%的人在9～14個月的有效治療后，約50%的人群出現(xiàn)疾病進展和耐藥復發(fā)現(xiàn)象。

這時，患者需要重新進行基因檢測，針對新突變使用對應的靶向藥物。二代靶向藥物阿法替尼比一代藥物有更強的抑制EGFR能力。2017年，第三代EGFR抑制劑奧希替尼被FDA和歐盟批準用于治療非小細胞肺癌。

歐洲腫瘤醫(yī)學雜志《腫瘤學通訊特刊》在《EGFR和ALK靶向治療：當下與將來》一文中提到，使用一代EGFR靶向藥物的出現(xiàn)耐藥性的病例中，有一半是因為出現(xiàn)T790M突變，二代藥物并沒有很好地解決這個問題，但三代藥物奧希替尼解決了。

4月24日，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)，一家公司招募抗癌新藥受試者的廣告。攝影/羅帕

用于治療慢性粒細胞白血病的抗癌藥物“格列衛(wèi)”（甲磺酸伊馬替尼片），即電影《我不是藥神》中的“格列寧”。圖/視覺中國

2020年11月5日，上海，第三屆進博會技術裝備展館展出的一臺粒子線癌癥治療系統(tǒng)。圖/視覺中國

新一代藥物往往能有效解決老一代藥物遺留的問題，包括耐藥性或較大的毒副作用，進而保證治療效果。但并不是說，有了新藥，就一定會淘汰上一代靶向藥物。

組合用藥比單獨使用最先進的靶向藥，對患者的總生存時長更有益處?！禘GFR和ALK靶向治療：當下與將來》的統(tǒng)計也驗證了這一點，單獨使用三代靶向藥物奧希替尼，患者腫瘤不出現(xiàn)進展的生存時間的中位數(shù)為18.9個月，而使用第一代EGFR靶向藥物出現(xiàn)耐藥后再使用奧希替尼的生存時間中位數(shù)為19.6～23.2個月——將近2年。

“我們的目標是給每個患者充足的治療，盡可能地延長他們的生命。”丹娜-法伯癌癥研究所醫(yī)學事務資深副總裁、乳腺癌內(nèi)科學中心主任、哈佛醫(yī)學院醫(yī)學教授埃里克·溫納對《中國新聞周刊》說，通常情況下，在使用老一代靶向藥物出現(xiàn)耐藥性之后，才會有針對性地使用新藥。

臨床試驗， 當“小白鼠”？

2019年3月，劉建國再次踏上赴美治療癌癥的征程。為了使用還沒有上市的最新一代靶向藥物，來解決他出現(xiàn)的耐藥問題，也只能入組臨床試驗，再搏一回了。

美國東北部馬薩諸塞州首府波士頓，以高等學府聞名，聚集了哈佛、麻省理工等100多所大學，哈佛醫(yī)學院八大教學附屬醫(yī)院分散在這座城市的各個地方，劉建國就診所在的丹娜-法伯癌癥研究所位于市中心。為準備日后參加臨床試驗，他和妻子在醫(yī)院附近租了一間80平方米左右的高層公寓，從這里走到醫(yī)院只需5分鐘。

在多次溝通和檢查后，劉建國被醫(yī)院批準于當年5月中進入試驗組。即便被告知，新藥存在影響視力、肝臟功能和神經(jīng)等諸多風險，他還是毫不猶豫地簽下同意書。臨床試驗主要用來評估新型癌癥治療的安全性和有效性，由于可能在試驗中用上對抗耐藥性的新藥，因而往往被晚期患者視為最后的救命稻草。

“美國永遠有新藥，有新藥就有希望?！眲⒔▏f這話的時候，情緒并不高。他說自己已經(jīng)花了600多萬元用于抗癌，癌癥晚期的每一天都是真金白銀換來的，即便下一步進試驗組的藥物及各種治療都免費，他也已經(jīng)花費不菲，況且，治療前景依然有極大的不確定性。多方嘗試后，最終，劉建國的生存期延長了近一年。

在美國國家醫(yī)學圖書館提供支持的臨床研究數(shù)據(jù)庫ClinicalTrials.gov搜索關鍵詞“癌癥”，到2021年4月27日，美國申請“癌癥”相關的臨床研究38590項，約占全世界癌癥臨床研究總數(shù)的一半，是中國大陸地區(qū)的近5倍（8068項）。

以乳腺癌為例，“麻省總醫(yī)院任何時候都有50個以上對乳腺癌患者開放的臨床試驗”，該院乳腺腫瘤醫(yī)學項目主任萊夫·艾里森對《中國新聞周刊》說，當然，并不是所有患者都可以參與試驗，限制條件是另一回事，主要與研究目的密切相關。

在提供充分治療的同時，還有一部分臨床試驗致力于找到最適合的藥物劑量，避免過度治療帶來的毒副作用。丹娜-法伯每年針對乳腺癌的約50個臨床試驗中，劑量試驗不到10%，但卻是“最為大眾所知的非常重要的臨床試驗”。丹娜-法伯癌癥研究所醫(yī)學事務資深副總裁、乳腺癌內(nèi)科學中心主任、哈佛醫(yī)學院醫(yī)學教授埃里克·溫納強調。

對臨床試驗最多的質疑就是，萬一被分到對照組，豈不成了小白鼠？

參與試驗的患者都是經(jīng)過挑選的，需要具備一定的條件。例如，要求病人已經(jīng)出現(xiàn)某種耐藥，并在入組前接受檢查，確保身體狀況;其次，對照組雖然沒有用到新藥，但也是標準治療，不會比常規(guī)治療更差。此外，在腫瘤新藥II期臨床試驗中，往往對多個瘤種、多種劑量或用法進行探討，以淘汰無效劑量、篩選敏感瘤種，常采用“單臂研究”，即沒有對照組，都是試驗組，也就是說，所有患者都會使用到新藥。

監(jiān)管機構也會對臨床試驗進行嚴格審查，確?；颊叩陌踩驮囼灥挠行?。以最前沿的癌癥治療方法嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）的臨床試驗為例，F(xiàn)DA會在頂層設計上對實驗室搭建、治療效果等方面有明確要求，并對試驗所在的技術審查委員會（IRB）進行監(jiān)管。所有參與試驗的專業(yè)醫(yī)療中心、機構、學術中心都有各自的技術審查委員會，全權負責試驗方案，包括每個數(shù)據(jù)和記錄，哪怕是患者輸液時間延長了半小時，也需要及時報備。

針對CAR-T臨床試驗，國際細胞治療學會和美國血液和骨髓移植學會還聯(lián)合創(chuàng)立了細胞療法認證檢查認定委員會（FACT）這個專業(yè)協(xié)會，“協(xié)會由行業(yè)專家和學者組成，定期到美國各干細胞移植中心評估，審查細胞治療治療、安全性，以及是否符合標準，如有不足的地方，我們會給出改良建議?！钡つ?法伯免疫效應細胞療法科技主任莎拉·尼基弗羅介紹道，她也是細胞療法認證檢查認定委員會的成員之一。

在1970年代，美國也曾頻繁出現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)造假等違規(guī)行為，隨后一系列法律法規(guī)的建立，尤其是《食品藥品化妝品法案》，明確規(guī)定研究者維護準確試驗記錄、保存并保留試驗記錄等責任，將臨床試驗造假的法律責任落實到研究者個人。

美國聯(lián)邦調查局（FBI）官網(wǎng)一則通告顯示，2009年，新奧爾良地區(qū)醫(yī)生瑪利亞·卡門·帕拉佐未按方案開展臨床試驗并提交了造假的報告，最終因39項醫(yī)療欺詐罪名被當?shù)胤ü倥刑?7個月監(jiān)禁。

新藥上市之路

肺癌患者期盼已久的第三代EGDR靶向藥物奧希替尼從開始臨床試驗到在美獲批上市僅用時兩年半，而一般的抗癌藥物在美國從走完試驗到上市的路要十年左右。

電影《達拉斯俱樂部》就曾對美國FDA審批藥物過慢以致患者無法及時用藥的情況進行批判，實際上，這是上個世紀80年代美國艾滋病治療的現(xiàn)狀。公眾的譴責促使FDA在1987年推出了一系列改革計劃，以加快新藥審批，尤其是“嚴重或致死性疾病藥物”。

1992年，F(xiàn)DA創(chuàng)建了標準審評和優(yōu)先審評兩個程序，審批周期分別為10個月和6個月。格列衛(wèi)就曾獲得優(yōu)先審評，并于審評后兩個半月就通過審核，使其成為當時上市速度最快的藥物，從1998年開始臨床試驗到2001年上市，僅用時3年。

十年后，《美國食品和藥物管理局安全及創(chuàng)新法案》中提出“突破性療法認定”，旨在加速開發(fā)和審批治療嚴重疾病的藥物。后來，F(xiàn)DA又逐漸建立了快速通道和加速批準等機制。目前上市最快的奧希替尼于2015年11月通過加速審批通道，僅用了兩年半時間就完成了從臨床實驗到上市的過程。

奧希替尼快速上市的步伐沒有止于美國。2016年2月，歐盟藥品管理局批準了奧希替尼，使奧希替尼成為歐盟加速審批程序下的首款新藥。2016年9月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局也將奧希替尼列入優(yōu)先審評名單，次年3月獲批，刷新了中國進口癌癥新藥的審批紀錄。

海外醫(yī)療咨詢與服務機構盛諾一家董事長蔡強表示，患者出國看病是一個綜合選擇，吸引他們的，除了多學科團隊更精準的診療服務、人性化的醫(yī)護服務等，尋求還未在國內(nèi)上市的新藥是其中最重要的一個因素。

中國的藥品審評曾一度因速度慢、積壓多等問題備受指摘。從2001年到2016年，海外上市的400余種新藥在中國上市的僅有100多種，且上市時間平均要比歐美晚5～7年。據(jù)國家藥監(jiān)局公開披露，積壓在藥品評審中心的注冊申請最多曾達到3.2萬余件。

2015年8月，醞釀多年的藥品審評審批改革啟動，藥品審評速度成倍提高。2016年，中國藥監(jiān)局以兩倍于2015年的審評速度處理了8000余件積壓任務，并發(fā)布了8批藥品優(yōu)先審評目錄。2018年，中國批準了48種新藥上市，其中38種為進口藥物，抗癌藥物涵蓋了多發(fā)性骨髓瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、直腸癌、白血病等多個癌種。

同樣在2018年，《我不是藥神》引發(fā)轟動效應，電影是以“印度抗癌藥代購第一人”、慢性白血病患者陸勇為原型?，F(xiàn)實中，陸勇代購的“格列衛(wèi)”在國內(nèi)售價23500元一盒，每盒只夠吃10～15天，很多患者為續(xù)命而傾盡家產(chǎn)，而當時的印度仿制藥每盒只需幾百塊錢，為了活著，他們只能鋌而走險，跨國代購藥物。同樣是原研藥，格列衛(wèi)在美國的價格也比中國低了約6000元，這個差價就是關稅和增值稅。

也許是電影引發(fā)的社會關注起到了推動作用，2019年5月1日起，包括抗癌藥在內(nèi)的所有普通藥品、具有抗癌作用的生物堿類藥品及有實際進口的中成藥進口關稅降至零。同時，國家財政部等四部門發(fā)布了降低抗癌藥生產(chǎn)進口環(huán)節(jié)增值稅稅后的具體措施，其中包括了103種已經(jīng)上市的抗癌藥。對已納入醫(yī)保的抗癌藥實施政府集中談價和采購。對未納入醫(yī)保的抗癌藥實行醫(yī)保準入談判。

降低新藥費用更長遠的策略是鼓勵國產(chǎn)藥企研發(fā)創(chuàng)新。2020年，中國藥監(jiān)局在疫情壓力下共批準48個新藥，從治療領域看，這些被批準的新藥可謂是“腫瘤為王”——獲批的抗腫瘤新藥占比34%（16/48）。

“國外先進的設備、技術、新藥臨床試驗、靶向藥物，國內(nèi)現(xiàn)在也具備了。中國是14億人口的大國，目前中國肺癌發(fā)病率占全球的40%，肝癌發(fā)病率占全球50%以上，鼻癌占比更高，因而，各國新藥研發(fā)的臨床試驗不可能不考慮在中國展開?！敝袊t(yī)藥教育協(xié)會肺癌醫(yī)學教育委員會主任委員、首都醫(yī)科大學肺癌診療中心主任支修益對《中國新聞周刊》說，“新藥上的差距正在進一步縮小?！?/p>

（應受訪者要求，文中劉建國為化名）