乳腺癌化療后重度骨髓抑制的三節(jié)點防治*

石傳科，嚴志登，羅明，李偉，周太容，鄒瀅

廣州中醫(yī)藥大學附屬中山市中醫(yī)院，廣東 中山 528400

2018年國家癌癥中心報告，我國乳腺癌發(fā)病率占女性惡性腫瘤首位，每年發(fā)病患者約30.4萬例，可見乳腺癌對女性的生命健康已構成嚴重威脅[1]。乳腺癌化療(新/輔助、姑息)作為最具有基石作用的全身治療方式越來越受到重視。通過規(guī)范的化療使患者的生存率顯著提高，但化療后重度骨髓抑制等不良反應對患者的影響較大，可出現(xiàn)全身不適，粒細胞減少性發(fā)熱，嚴重者甚至導致感染性休克危及患者生命[2]。有研究顯示其死亡率可高達12%[3]。另外還影響化療按期完成，延長住院時間，增加住院成本。因此，防治乳腺癌化療后重度骨髓抑制已成為亟待解決的臨床問題。

1 乳腺癌化療后重度骨髓抑制的防治現(xiàn)狀

WHO將骨髓抑制分為 0-Ⅳ級：0-Ⅱ級為無或輕度骨髓抑制，Ⅲ-Ⅳ級為重度骨髓抑制。中性粒細胞下降至1.0×109L-1以下定義為Ⅲ度以上骨髓抑制，Ⅲ度以上骨髓抑制容易發(fā)生并發(fā)癥，嚴重時可危及生命，所以必須提前防治，為此我國出版了《中國重組人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應用專家共識 (2015 年版)》[4]，建議對重度骨髓抑制伴發(fā)熱，發(fā)生中高危風險的患者進行預防性重組人粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)干預。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(national comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌診療指南和中國臨床腫瘤學會(Chinese society of clinical oncology，CSCO)乳腺癌診療指南所推薦的化療方案(新/輔助、姑息)多為蒽環(huán)類、紫衫類、鉑類化療藥的聯(lián)合方案，這些方案在CSCO乳腺癌診療指南骨髓抑制的分級中均屬于高、中風險分級，因此化療后骨髓抑制的發(fā)生也是不可避免的。所以NCCN指南中指示，在使用上述化療方案時需要預防性使用粒細胞集落刺激因子[5]。而CSCO指南也同樣指出，并對高風險方案患者建議使用長效G-CSF[6]。上述共識和兩大指南并沒有給出預防性使用G-CSF的具體時間節(jié)點和使用頻次。杜娟等[7]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，對重度骨髓抑制的處理仍存在諸多不合理之處，因此，臨床仍需探索重度骨髓抑制的監(jiān)測方法和合理使用藥物防治方法。

中醫(yī)對重度骨髓抑制的研究認為，它是化療過程中的一類變證，其病機以脾腎虧虛為主，化療藥物屬中醫(yī)寒性藥物，其寒毒之性易侵犯乳腺癌患者本虛之體，造成臟腑精氣虧損。有醫(yī)者在化療前給予患者龜鹿二仙丹滋補陰陽，補腎填髓[8]，還有醫(yī)者在圍化療期使用補氣血、健脾補腎等方藥[9]，其目的都是降低重度骨髓抑制的發(fā)病率。王云龍等[10]則另辟蹊徑，將“治未病”思想貫穿于腫瘤化療的全過程，針對化療前、化療中、化療后3個不同階段運用“治未病”思想，結合中醫(yī)病機予以中醫(yī)藥治療，對防治化療引起的骨髓抑制起到臨床指導意義。

2 基于中醫(yī)“治未病”思想防治重度骨髓抑制的思路

2.1 中醫(yī)“治未病”思想的精髓“治未病” 在中醫(yī)典籍《黃帝內經(jīng)》中被最早提出，是預防為主的思想，有早期治療的意義，還有控制疾病發(fā)展和傳變的意義[11]?！爸挝床　彼枷胧侵嗅t(yī)對待人類生命與疾病的戰(zhàn)略觀點，現(xiàn)代醫(yī)學對腫瘤疾病提出的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療思路也是“治未病”思想的體現(xiàn)?！爸挝床　彼枷虢Y合疾病發(fā)展分3個階段：第一階段為 “未病先防治其先”，是指疾病在未發(fā)生時，根據(jù)疾病的發(fā)病病因或發(fā)展規(guī)律，提前對疾病發(fā)生的因素予以控制，或通過扶助機體正氣，防止疾病的發(fā)生或減輕其發(fā)病程度；第二階段為 “已病早治防其變”，指疾病突破了第一階段而發(fā)病，就要在疾病初期根據(jù)其發(fā)展規(guī)律，運用醫(yī)學理論、實踐經(jīng)驗進行及早治療，阻止疾病進一步惡變；第三階段為 “愈后調治防其復”，即在疾病經(jīng)過治療后初愈或緩解，醫(yī)者對疾病的治療不應停止，而是繼續(xù)采取措施進行調理，使機體正氣得以恢復鞏固，防止疾病的復發(fā)?！爸挝床　彼枷胫两袢员慌R床所用，把“未病先防、已病早治、愈后防復”的三階段核心思想與重度骨髓抑制的起始期、發(fā)展期、恢復期結合起來，建立起重度骨髓抑制的防治方法。

2.2 重度骨髓抑制發(fā)展規(guī)律的現(xiàn)代科學分析乳腺癌化療后重度骨髓抑制是現(xiàn)代醫(yī)學治療手段下的產(chǎn)物，既往中醫(yī)典籍中沒有相應疾病，但中醫(yī)思想并不過時，這恰恰拓寬了中醫(yī)參與骨髓抑制防治的思路。在運用“治未病”思想前，首先運用現(xiàn)代醫(yī)學研究方法對乳腺癌化療后粒細胞下降規(guī)律進行總結，再針對下降規(guī)律運用“治未病”思想進行防治方法建立。通過對2013—2017年的652人次中高?；煼桨?其中54人次為重度骨髓抑制)患者的骨髓抑制曲線進行分析研究，發(fā)現(xiàn)化療后患者的骨髓抑制曲線主要表現(xiàn)為以下4種類型(見圖1)：第1型為平穩(wěn)型，是指化療結束后第1-10天內，白細胞下降幅度在2.0×109L-1以內，多見于大部分非重度骨髓抑制患者；第2型為緩降型，是指化療結束后第1-10天內，白細胞下降幅度超過2.0×109L-1以上，且在第7-10內達到3度以上骨髓抑制；第3型為急降型，是指化療結束后第1-7天內，白細胞下降幅度已超過2.0×109L-1，且每日下降幅度基本相當；第4型為陡降型，是指化療結束后第1-4天內，白細胞下降幅度已超過2.0×109L-1，且每日下降幅度差值大。第2型、第3型、第4型多見于重度骨髓抑制患者，其中第2型的特點為重度骨髓抑制形成時間長，進程較慢，其骨髓抑制容易預防，糾正較易；第3型、第4型的特點是重度骨髓抑制形成時間短，發(fā)展迅速，持續(xù)時間長，并發(fā)粒細胞減少性發(fā)熱，容易導致感染性休克，臨床糾正較難。根據(jù)第2型、第3型、第4型骨髓抑制曲線特點將重度骨髓抑制的發(fā)生劃為3個關鍵節(jié)點，即化療后24 h的欲下降節(jié)點，化療后第7天的低峰前節(jié)點，以及化療后第10天的恢復期節(jié)點。

2.3 “治未病”思想防治重度骨髓抑制的構建思路把重度骨髓抑制發(fā)生、發(fā)展和恢復的關鍵節(jié)點搞清楚，結合“治未病”思想找出科學的應對策略，具體操作見圖2。在3個關鍵節(jié)點對患者血常規(guī)、癥狀、體征進行監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測情況在關鍵節(jié)點提前預防性使用G-CSF，并結合本病中醫(yī)病機提前使用中醫(yī)藥，提高粒(白)細胞的數(shù)值，增強機體抵抗力，以此對抗粒(白)細胞快速下跌，從而實現(xiàn)粒(白)細胞下降平緩的目的，避免了重度骨髓抑制的發(fā)生，這種方法暫命名為“以升備降，軟著陸”法。

圖1 骨髓抑制曲線類型圖

圖2 三節(jié)點防治示意圖

3 三節(jié)點防治法的建立

3.1 第一節(jié)點(欲下降節(jié)點)：未病先防治其先患者入院當日檢查無異常后即按既定方案開始化療，化療后第1天觀察患者不良反應，必要時對癥處理，并在化療結束24 h后皮下注射G-CSF(每支150 μg)1支。因為化療后24～48 h內粒細胞開始下降，此時預防性使用G-CSF可有效降低粒細胞減少的發(fā)生，減輕骨髓抑制的程度和持續(xù)時間，可顯著降低重度骨髓抑制的發(fā)生風險[12]。在骨髓抑制欲下降節(jié)點前預先主動升高粒(白)細胞，以升備降。林毅認為骨髓抑制中醫(yī)病機以虛為主[13]，病因為化療寒邪藥毒所傷，因此在這一節(jié)點中醫(yī)藥防治用自擬方煎煮后泡腳，以激發(fā)體內陽氣，增加對寒邪藥毒的防御。方藥組成：羌活20 g，獨活20 g，防風20 g，荊芥穗20 g，紫蘇葉20 g，升麻20 g，茯苓20 g，牛大力20 g，黃芩20 g。此方中采用較多辛溫藥通過泡腳透過皮膚激發(fā)表陽，升舉陽氣。采用中藥沐足的方式是考慮到患者剛化療后胃腸道反應大，容易惡心嘔吐，中藥口感差更難服用。預防性使用升粒(白)細胞處理后，要監(jiān)測血常規(guī)了解粒(白)細胞下降趨勢，分別在化療結束后第48小時和第60小時檢測血常規(guī)，通過對照粒(白)細胞絕對值下降情況，預判患者骨髓抑制的發(fā)展態(tài)勢。如果患者精神狀態(tài)好，無發(fā)熱，其他化療不良反應明顯緩解，粒細胞≥1.5×109L，可安排出院。如患者出現(xiàn)以下任何一種情況，如精神疲倦，化療不良反應緩解不明顯，發(fā)熱，粒(白)細胞下降落差大或粒細胞<3×109L-1，則留院觀察，并繼續(xù)使用G-CSF和中藥沐足。

3.2 第二節(jié)點(低峰前節(jié)點)：已病早治防其變如患者在第一節(jié)點正常出院，則第二節(jié)點的監(jiān)測在門診進行?；颊哂诨熀蟮?天早上復診，觀察患者精神及體力狀況，并復查血常規(guī)。如患者精神狀況良好，且粒細胞≥1.0×109L-1(Ⅱ度以下)，則可認為安全；如患者精神疲倦，乏力，且粒細胞<1.0×109L-1(Ⅲ度以上)，考慮患者骨髓抑制進一步發(fā)展至重度的可能，則需皮下注射G-CSF，次日復查血常規(guī)，如粒細胞升高，則安全。如果粒細胞數(shù)值繼續(xù)下降則持續(xù)使用或加量使用粒生素。如果患者出現(xiàn)發(fā)熱則安排住院觀察治療。此節(jié)點患者化療后胃腸道反應已基本消失，口服中藥已能接受，故在第二節(jié)點的骨髓抑制防治方案以中醫(yī)藥治療為主，化療藥物為藥物毒邪，其性“寒涼”，易損脾胃，耗氣傷血，氣血乏源，病及先天之腎，腎精受損，髓失所養(yǎng)而發(fā)骨髓抑制。故使用中藥健脾益氣補血，以扶助機體對骨髓抑制的抵抗力，這是“治未病”既病防變思想的體現(xiàn)。對乳腺癌化療后重度骨髓抑制患者進行中醫(yī)證候聚類研究，發(fā)現(xiàn)重度骨髓抑制發(fā)生時，患者多表現(xiàn)為氣虛證，合并血虛等兼證[14]。故采用甘溫除大熱之名方補中益氣湯升發(fā)脾胃之氣，促使脾胃健運，氣血生化有源，以減輕重度骨髓抑制的發(fā)展程度，緩解粒細胞減少性發(fā)熱。正如醫(yī)家李東垣在《醫(yī)學發(fā)明》 中闡述：“血不自生，須得生陽氣之藥，血自旺矣，是陽主生也?！?/p>

3.3 第三節(jié)點(恢復期節(jié)點)：愈后調治防其復化療后第10天患者體內粒(白)細胞的抑制已基本過了低峰期，開始緩慢回升。這一階段患者化療后的各種不良反應已消失，在癌毒和化療之毒的雙重打擊下，體力消耗也達到最大，如果體力不能快速恢復，很難面對即將到來的下一療程，發(fā)生重度骨髓抑制的概率也會增加。這一節(jié)點屬于“治未病”中的“愈后調治防其復”階段，為恢復期的開始，此時病機多為邪氣未盡、正氣已虛，此階段是發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢的最佳時期，治療上以健脾補腎扶正為主，以填精補髓、益氣養(yǎng)血為法，方選歸脾湯合龜鹿二仙湯加味。

4 結語

骨髓抑制在乳腺癌的化療方案中經(jīng)常出現(xiàn)，譬如邵志民教授Ⅲ期雙靶向聯(lián)合化療的新輔助治療研究發(fā)現(xiàn)，粒細胞減少性發(fā)熱是較常見的不良反應事件[15]。Swain等[16]關于蒽環(huán)、紫衫類藥物不同化療方案心臟毒性的研究也發(fā)現(xiàn)，最常見的Ⅲ-Ⅳ級血液毒性是粒細胞減少性發(fā)熱。對于Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制，單純中醫(yī)藥治療可以緩解，且對患者病情和后續(xù)化療的影響也較小。但是重度骨髓抑制如果處理不當，不但會影響后續(xù)化療劑量、延遲化療周期，更有甚者還會誘發(fā)感染性休克導致死亡。因此對待重度骨髓抑制應以防治為主，若發(fā)病后治療則較難控制病情。針對重度骨髓抑制常使用粒生素預防，但往往缺乏系統(tǒng)性防治理念，很難做到最佳預防。中醫(yī)“治未病”思想源于《黃帝內經(jīng)》，發(fā)展于后世各代，有先進的指導理念。正是在“治未病”思想中，關于疾病防治的“未病、已病、瘥后”3個層次的啟發(fā)下，結合現(xiàn)代醫(yī)學研究方法和檢測技術，制定乳腺癌化療后重度骨髓抑制的三節(jié)點防治法，該法顯著降低了乳腺癌患者化療后重度骨髓抑制的發(fā)病率，縮短了化療住院時間，減少了粒細胞集落刺激因子藥物的使用量，提高了患者的化療舒適性。