血漿ProGRP及HSP90α在小細(xì)胞肺癌診斷及療效判斷中的意義

徐從娥，彭寶相

(臨沂市腫瘤醫(yī)院，山東 臨沂 276000)

小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占肺癌的20%左右，此類型癌細(xì)胞具有神經(jīng)內(nèi)分泌特性，增殖快，侵襲性強(qiáng)，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且此類型腫瘤病灶小而散在分布，胸部影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)。為此，很多SCLC患者就診時(shí)已經(jīng)處于疾病中晚期，5年生存率較低。目前，尋找更加靈敏、特異的SCLC標(biāo)志物是研究的熱點(diǎn)。

研究表明，胃泌素釋放肽(GRP)可以由SCLC患者的腫瘤細(xì)胞合成并釋放，是其重要腫瘤標(biāo)志物[1]，可以與細(xì)胞膜上的GRP受體結(jié)合，參與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移。但由于GRP的血漿半衰期只有2 min，直接檢測比較困難。ProGRP是GRP基因編碼的產(chǎn)物，是GRP的前體結(jié)構(gòu)，可在血漿中穩(wěn)定表達(dá)。研究表明，ProGRP與胃泌素等比例釋放，測量前者能反應(yīng)后者水平[2]。HSP90α是熱休克蛋白大家族中的一員，有資料顯示其在肺良性腫瘤和肺癌組織中均表達(dá)增高，但肺癌中的表達(dá)明顯高于肺良性腫瘤，它可能通過促進(jìn)腫瘤組織血管生成、腫瘤細(xì)胞生長、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程參與肺癌的進(jìn)程。本研究通過聯(lián)合測定SCLC患者血漿ProGRP及HSP90α水平，分析其在SCLC診斷、治療及預(yù)后中的價(jià)值。

1 資料及方法

1.1一般資料 收集2017年3月—2019年7月在山東省腫瘤醫(yī)院初治的125位肺癌患者，其中SCLC 75例，男55例，女20例，年齡30～83歲，平均(62.36±10.61)歲；非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)50例，男27例，女23例，年齡41～76歲，平均(61.52±8.23)歲。入選的所有患者在首診過程中均經(jīng)纖維支氣管鏡、胸腔鏡、B超或者CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺、超聲支氣管鏡、淺表淋巴結(jié)穿刺或活檢、胸腔積液送檢等組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診。

1.2方法 SCLC患者：給予依托泊苷注射液0.1 g，加入0.9%氯化鈉溶液稀釋，濃度不超過0.25 mg/ml，靜脈滴注時(shí)間不少于30 min，第1～5天給藥；順鉑凍干粉每平方米體表面積80 mg，均分到第1～4天給藥，采用250～500 ml、0.9%氯化鈉溶液稀釋，靜脈滴注時(shí)避光，約2～3 h內(nèi)靜脈滴入，3周為1個(gè)化療周期，共治療4周期。所有患者于入院次日、2周期化療后采集空腹12 h后的肘靜脈血5 ml，37℃靜置2 h，3000 r/min離心10 min，留取血漿。其中1 ml血漿標(biāo)本分裝并編碼后置入-80℃冰箱保存用于ProGRP(電化學(xué)發(fā)光法)、HSP90α(酶聯(lián)免疫吸附法)測定。

1.3指標(biāo)評(píng)定 療效評(píng)價(jià)：根據(jù)2009年美國國立癌癥研究所實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)修訂版RECIST1.1進(jìn)行，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展。肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國退伍軍人管理局系統(tǒng)醫(yī)院制定的VALG標(biāo)準(zhǔn)對SCLC進(jìn)行分期，局限期：腫瘤組織于同側(cè)胸腔、縱膈和鎖骨上者；廣泛期：腫瘤組織超出局限期范圍的。

2 結(jié)果

2.1不同肺癌組化療前ProGRP及HSP90α水平 SCLC組ProGRP及HSP90α水平均高于NSCLC組。見表1。

表1 兩組ProGRP及HSP90α水平的比較

2.2SCLC組影響ProGRP及HSP90α的因素 SCLC患者局限期ProGRP明顯低于廣泛期，其他均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 SCLC組影響血漿ProGRP及HSP90α的因素

2.3ProGRP及HSP90α診斷SCLC的價(jià)值 ProGRP：ROC曲線下的面積(AUC)為0.921(95%CI：0.869～0.973)，HSP90α：AUC值是0.713(95%CI：0.624～0.801)，聯(lián)合檢測：AUC為0.927(95%CI：0.880～0.975)。其他詳見表3。

2.4SCLC組化療前后血漿ProGRP與HSP90α的變化 與化療前比較，緩解組化療2周期后ProGRP大幅降低，且低于進(jìn)展組化療后；其他比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 血漿ProGRP和HSP90α診斷SCLC價(jià)值比較

3 討論

血漿ProGRP濃度在大多數(shù)SCLC患者中升高，僅7%～13%的NSCLC患者在疾病的晚期適度升高，但也不大于80 ng/L。國外有研究表明，ProGRP對SCLC具有很高的診斷敏感性，局限期67%～73%，廣泛期79%～80%；而鱗狀癌和腺癌患者中ProGRP的診斷敏感性最低，為3%～14%。國內(nèi)有研究認(rèn)為，ProGRP的診斷SCLC的敏感性為54%～78%，特異性為72%～99%[3-5]。有研究顯示，那些對化療反應(yīng)好的患者ProGRP水平在化療間期表現(xiàn)出明顯降低[6-7]。目前關(guān)于HSP90α和肺癌的研究較多，但主要圍繞著HSP90α抑制劑在肺癌治療中的作用。在臨床前體外和體內(nèi)模型，一些HSP90α抑制劑的潛在抗癌活性用于治療肺癌已被證明。本研究顯示，SCLC患者血漿ProGRP及HSP90α水平均高于NSCLC組，血漿ProGRP尤為顯著；ProGRP、HSP90α水平不受年齡、性別、吸煙與否、是否有肺病史的影響，但血漿ProGRP水平卻與SCLC的分期密切相關(guān)；ROC曲線分析顯示，ProGRP對SCLC診斷的特異度及靈敏度均高于HSP90α，兩指標(biāo)聯(lián)合檢測時(shí)的AUC略大于血漿ProGRP，提高了對SCLC診斷的特異性和敏感性；化療2周期后，緩解組ProGRP濃度較化療前明顯下降，而HSP90α的下降尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)展組化療前后ProGRP及HSP90α的改變也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，ProGRP及HSP90α與SCLC的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，兩指標(biāo)聯(lián)合檢測對SCLC的早期診斷、療效評(píng)價(jià)存在較高價(jià)值。

表4 SCLC組化療前后血漿ProGRP與HSP90α的變化