局灶節(jié)段性腎小球硬化型腎病綜合征患兒中藥治療用藥規(guī)律分析

李亞美， 李榮貞， 陳乃清， 溫曉瑩， 張麗嬌， 曾維嘉

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院羅笑容名醫(yī)工作室，廣東廣州 510120）

原發(fā)性腎病綜合征是一組以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、不同程度的水腫為主要特點(diǎn)的臨床綜合征[1]。其中局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）是兒童難治性腎病綜合征最常見(jiàn)的病理類型之一。原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥患者中，近50%兒童和成人可能出現(xiàn)腎臟纖維化，部分患者在5 ～10年內(nèi)可進(jìn)展為終末期腎病，即使行腎臟替代治療后，亦有約55%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]。臨床治療FSGS型腎病綜合征患兒多用激素，但單純服用激素治療本病，易出現(xiàn)病情難以緩解和病癥復(fù)發(fā)等困境，西醫(yī)指南推薦加用二線藥（即免疫抑制劑）；臨床觀察發(fā)現(xiàn)若中醫(yī)辨證施治準(zhǔn)確，可明顯降低免疫抑制劑的使用率，故從中醫(yī)藥尋找FSGS 型腎病綜合征治療的突破口已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[3]。廣東省中醫(yī)院兒科在采用中藥治療FSGS 型腎病綜合征的過(guò)程中，在快速控制病情、減輕水腫，減少糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的副作用，以及增強(qiáng)患兒體質(zhì)，減少上呼吸道感染次數(shù)，降低腎病綜合征復(fù)發(fā)率等方面體現(xiàn)了一定的優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)對(duì)2012 年9 月至2019 年12 月之間在廣東省中醫(yī)院兒科住院部采用中藥治療FSGS 型腎病綜合征的有效病案資料進(jìn)行分析，探究本病的中醫(yī)證型分布及用藥規(guī)律，以期提高FSGS 型腎病綜合征的中醫(yī)臨床療效，減少免疫抑制劑的使用，減輕西藥的副作用。

1 資料與方法

1.1 病案資料來(lái)源 從廣東省中醫(yī)院兒科住院部案例系統(tǒng)中，篩選出2012年9月至2019年12月期間采用中藥治療FSGS型腎病綜合征的20例有效病案。將病案資料中的方藥單獨(dú)整理，依次錄入患者一般情況、中醫(yī)證候、中藥等資料至Excel 表格中。

1.2 病案納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 病案納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理類型符合“局灶節(jié)段性腎小球硬化”的腎病綜合征患兒，經(jīng)過(guò)治療后穩(wěn)定出院；（2）規(guī)律服用中藥治療，且方藥完整，劑量明確。病案排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者未行內(nèi)服中藥治療；（2）方藥不全，劑量不明確的病案。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 參照中國(guó)中醫(yī)藥出版社第7 版《中藥學(xué)》[4]和2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]對(duì)部分中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如將“川厚樸”統(tǒng)一為“厚樸”等。

1.4 分析方法 由專人將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”。錄入完成后，再由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“數(shù)據(jù)分析”模塊的“中藥分析”功能中，利用系統(tǒng)“數(shù)據(jù)查詢”功能，提取治療腎病綜合征患兒的處方。統(tǒng)計(jì)分析方法選用該軟件自帶的挖掘算法，包括藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律分析、新方分析等[6-7]。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥使用頻次及頻率分析 經(jīng)篩選后，得到治療FSGS 型腎病綜合征患兒的處方299 首，包含129味中藥，累計(jì)3 433次用藥頻次。對(duì)129味中藥進(jìn)行“頻數(shù)分析”，可得到治療FSGS 型腎病綜合征中藥頻數(shù)排序（由高到低），其中使用頻次超過(guò)50 次的中藥有20 味（見(jiàn)表1）。用藥頻次居前7 位的中藥分別是甘草、白術(shù)、茯苓、玉米須、桑白皮、杏仁和附子，使用頻率均在30%以上。

表1 治療局灶節(jié)段性腎小球硬化型腎病綜合征患兒處方藥物中出現(xiàn)頻次≥50次的中藥Table 1 Herbs with the medication frequency over 50 times in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

2.2 用藥功效歸類分析 將129 味中藥參照《中藥學(xué)》[4]的中藥分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，分為19 類藥物。補(bǔ)虛藥使用總頻次最高，達(dá)828 次（24.12%）。治療藥物以補(bǔ)虛藥、解表藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥、溫里藥及清熱藥為主，占比83.5%，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 用藥四氣五味及歸經(jīng)分析 治療FSGS 型腎病綜合征處方中所使用的129味藥中，藥性以溫藥為主，其次為平性、寒性之品，累計(jì)頻率達(dá)93.41%，熱性及涼性藥物較少，結(jié)果見(jiàn)圖1。藥味以甘藥為主，其次為辛藥、苦藥，累計(jì)頻率為88.71%，酸性、咸性、澀性藥物較少使用，結(jié)果見(jiàn)圖2。歸經(jīng)以肺、脾經(jīng)為主，其次為胃經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)，累計(jì)頻率為82.94%，結(jié)果見(jiàn)圖3。

表2 治療局灶節(jié)段性腎小球硬化型腎病綜合征患兒處方藥物中藥物歸類分布Table 2 Categories of the herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

圖1 治療局灶節(jié)段性腎小球硬化型腎病綜合征患兒處方藥物的四氣分布Figure 1 Distribution the four properties of the herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

2.4 聚類分析 對(duì)治療FSGS 型腎病綜合征的高頻中藥進(jìn)行聚類分析，可聚類歸為8個(gè)組合，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 在“組方規(guī)律”功能模塊中，將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為60，“置信度”設(shè)為0.8，點(diǎn)擊“組方規(guī)律”，按照藥物組合出現(xiàn)頻數(shù)由高到低的順序進(jìn)行排序，其中頻次在60 次以上的藥物組合共17組，見(jiàn)表4。居前5位的藥物組合分別為“白術(shù)，茯苓”“甘草，茯苓”“白術(shù)，甘草”“白術(shù)，甘草，茯苓”“白術(shù)，玉米須”。在“組方規(guī)律”功能模塊中，將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為60，“置信度”設(shè)為0.8，點(diǎn)擊“規(guī)則分析”，得到11個(gè)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)果見(jiàn)表5，其網(wǎng)絡(luò)展示圖見(jiàn)圖4。治療FSGS 型腎病綜合征常用的藥物組合為

圖3 治療局灶節(jié)段性腎小球硬化型腎病綜合征患兒處方藥物的歸經(jīng)分布Figure 3 Distribution the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

表3 治療局灶節(jié)段性腎小球硬化型腎病綜合征患兒高頻藥物聚類分析結(jié)果Table 3 Clustered recipes of the frequently-used herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

表5 治療局灶節(jié)段性腎小球硬化型腎病綜合征患兒處方藥物中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 5 Association rules of the herbs in the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome

圖4 治療局灶節(jié)段性腎小球硬化型腎病綜合征患兒處方藥物的核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示Figure 4 The core herbs of the prescriptions for the treatment of FSGS pediatric nephrotic syndrome showed by network diagram

“甘草，白芍，白術(shù)”“白芍，茯苓，白術(shù)”“麻黃，杏仁”，其核心藥物為甘草、白術(shù)、茯苓、玉米須、白芍、蟬蛻、地龍等。

3 討論

兒童腎病綜合征可歸屬中醫(yī)“水腫”“尿濁”等范疇，病因涉及外感、內(nèi)傷，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，其本證主要為肺脾氣虛、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛、外感風(fēng)邪，標(biāo)證可分為水濕證、濕熱證、血瘀證、濕濁證[8]。治療上，急則治其標(biāo)，緩則治其本。急性期以治療外因、疏風(fēng)解表、祛邪外出為主，危重期先救腎陽(yáng)，以防陽(yáng)氣厥脫之證；緩解期是中醫(yī)治療本病之關(guān)鍵時(shí)期，以治療內(nèi)因?yàn)橹鱗9]。

3.1 FSGS 型腎病綜合征用藥分析 由表1 和表2可知我院兒科治療FSGS型腎病綜合征使用率最高的補(bǔ)虛藥為甘草、白術(shù)、茯苓等，理肺解表藥為桑白皮、杏仁等，利水滲濕藥為玉米須，理氣藥為大腹皮，溫里藥為附子，熄風(fēng)止痙藥為蟬蛻，活血化瘀藥為地龍等。甘草性味平甘，具有補(bǔ)脾益氣之功效，與白術(shù)、茯苓配伍相得益彰，雖使用率最高，但在方中多主要為佐藥或使藥。白術(shù)具有健脾益氣、燥濕利水的功效，茯苓可滲濕利水、健脾和胃，玉米須具有利尿消腫之功效。所謂水為濕之聚，腎病綜合征患兒需常規(guī)使用淡滲之品，玉米須藥性平和，藥食同源，多數(shù)腎病患兒可常規(guī)服用，故該藥亦較為常用。桑白皮具有瀉肺平喘、行水消腫的功效。此外，藥物之間并非獨(dú)立割裂，具有協(xié)同作用，如白術(shù)、茯苓、玉米須、大腹皮均可健脾行氣利水，桑白皮、杏仁、蟬蛻共奏解表宣肺止咳之功。附子溫通腎陽(yáng)，白芍柔肝斂陰，以防陽(yáng)氣太過(guò)耗傷陰液。地龍清熱活血化瘀，因該病多存在高凝狀態(tài)，靈活加用行氣活血化瘀的藥物，可改善血液黏滯狀態(tài)，促進(jìn)腎臟血液循環(huán)，從而改善自身免疫所致的腎小球炎癥和損害[10]。

3.2 藥物性味歸經(jīng)分析 由圖1、圖2、圖3 可知，治療FSGS型腎病綜合征以辛甘溫藥為主，其次為平性、寒性之品，少用熱性藥物，亦少用涼性藥物。歸經(jīng)以肺脾腎三臟為主，以脾為核心，與心、肝亦有相關(guān)。辛可發(fā)表散寒，甘能補(bǔ)益緩急，溫可行氣利水，其中入脾經(jīng)的甘溫類中藥最為常用，其次為入肺經(jīng)的辛平類中藥，小兒“肺常不足，脾常不足，腎常虛”，腎為先天之本，后天較難溫陽(yáng)，故本病著眼于脾肺二臟。臨床治療小兒FSGS 型腎病綜合征常選用溫性藥物，占41.8%，但熱性藥物需慎用。FSGS 型腎病綜合征核心病機(jī)雖為脾腎陽(yáng)虛，但小兒為“純陽(yáng)之體”，加之FSGS型腎病綜合征小兒多具有服用糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱“激素”）史，中醫(yī)認(rèn)為激素的藥性偏陽(yáng)熱，邪氣易從陽(yáng)化熱，故可酌情使用寒藥，但需中病即止，以防損傷脾胃。

3.3 聚類分析結(jié)果 對(duì)中藥治療FSGS 型腎病綜合征的高頻藥物進(jìn)行聚類分析，可得到8 首聚類方。聚類方1以清熱滲濕為主，聚類方2以利水滲濕為主，聚類方3以行氣清熱利濕健脾為主，聚類方4 以活血補(bǔ)腎為主，聚類方5 以健脾益氣為主，聚類方6 以利濕化痰為主，聚類方7 以健脾為主，聚類方8以燥濕活血利水為主。其中具有利水滲濕功能的有5首方，具有健脾功能的有3首方，具有補(bǔ)氣、清熱功能的各有2首方，提示廣東省中醫(yī)院兒科住院部中藥治療FSGS型腎病綜合征以清熱利濕、利水滲濕、健脾益氣為主。

3.4 組方規(guī)律分析 從圖4 可以看出，白術(shù)、白芍、茯苓、甘草、玉米須、蟬蛻位居圖中核心位置，為治療FSGS型腎病綜合征的核心藥物。其中白術(shù)為健脾之藥，而茯苓既能健脾益氣，又能淡滲利水，兩藥相配，既可健脾益氣，又可行氣利水，再加甘草，則加強(qiáng)了補(bǔ)益脾胃之力；玉米須性味甘淡，有平肝利膽、利尿消腫的作用。其中白術(shù)、茯苓、甘草為四君子去人參后的組成藥物，著眼于補(bǔ)脾益氣，推動(dòng)中焦樞紐，進(jìn)而帶動(dòng)肺、腎，達(dá)到通利三焦、加強(qiáng)水液代謝的作用。需要注意的是，其中麻黃用量不可太過(guò)，以防宣散陽(yáng)氣。

綜上所述，我院兒科治療FSGS 型腎病綜合征患兒主要以健脾、補(bǔ)脾為核心，其次為淡滲利濕、理肺解表，輔以溫陽(yáng)理氣。選藥以入脾經(jīng)的甘溫類中藥最為常用，其次為入肺經(jīng)的辛平類中藥。本病在感受外邪時(shí)，急性期時(shí)需急則治其標(biāo)，標(biāo)證多見(jiàn)，當(dāng)以宣肺解表祛邪、利尿滲濕消腫為主，此時(shí)不可以健脾作為核心療法。肺為“華蓋”，為水之上源，主通調(diào)水道，在肺氣閉阻，肅降失職，影響其他臟器而氣化失司的情況下，可出現(xiàn)小便不利、浮腫等癥，故治療應(yīng)先宣發(fā)肺氣，肺氣得宣，小便得利，即中醫(yī)“提壺揭蓋”治法。結(jié)合表1分析結(jié)果，急性期臨床多選用麻黃連翹赤小豆湯，加蟬蛻以散風(fēng)除熱、利咽透疹，加紫蘇葉以解表散寒，行氣和胃，加地龍以清熱利尿。中醫(yī)認(rèn)為地龍有活血之效，可用于久病夾瘀的患兒。但麻黃連翹赤小豆湯不宜久用，需中病即止，因麻黃易宣散陽(yáng)氣。本數(shù)據(jù)挖掘分析結(jié)果顯示，麻黃的用藥頻次也僅23%，這與臨床用藥實(shí)際相吻合。

FSGS 型腎病綜合征患兒大部分時(shí)期處于緩解期，此時(shí)宜以健脾類藥物為主，佐以溫升、理氣類中藥，正如《丹溪治法心要·水腫第三十》曰：“因脾虛不能行濁氣，氣聚則為水，水潰妄行，當(dāng)以參、術(shù)補(bǔ)脾，使脾氣得實(shí)，則自能健運(yùn)，自然升降運(yùn)動(dòng)其樞機(jī)，而水自行，非五苓神之行水也”[11]。 朱丹溪之論述與本研究結(jié)論一致。結(jié)合圖4分析結(jié)果，緩解期推薦使用四君子湯加減，但不推薦用人參。不推薦用人參的原因如下：其一，目前糖皮質(zhì)激素已成為治療本病的一線西藥，且?guī)X南患兒多見(jiàn)濕邪，若常規(guī)加用人參，多會(huì)助濕化熱，導(dǎo)致本病纏綿反復(fù)，難以穩(wěn)固；其二，兒童為純陽(yáng)之體，陽(yáng)氣當(dāng)發(fā)，生機(jī)蓬勃，不宜過(guò)于溫補(bǔ)，以防滋膩礙胃。

本研究在病案資料篩選中，剔除門診就診病例（受影響因素太多），詳細(xì)記錄每一住院患兒用藥前后的寒熱虛實(shí)之變化，仔細(xì)分析每一例FSGS型腎病綜合征患兒的辨證用藥，采用探索行中藥治療FSGS型腎病綜合征患兒的用藥規(guī)律，為臨床遣方用藥提供借鑒。本研究存在一定的不足，病案資料僅篩選到20 例FSGS 型腎病綜合征住院患兒，原因如下：其一，兒童腎病綜合征屬于常見(jiàn)的慢性腎臟疾病，大部分患兒門診隨訪治療，住院率不高；其二，如2016 年兒童腎病指南所指出，約85%以上腎病綜合征患兒的腎臟病理改變?yōu)槲⑿〔∽僛1]，病理類型屬于FSGS 型腎病綜合征的患兒非常少；其三，兒童腎臟穿刺活檢有一定風(fēng)險(xiǎn)，如血尿、腎周血腫、動(dòng)靜脈瘺等，故大部分患兒家長(zhǎng)拒絕完善腎臟穿刺導(dǎo)致符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的病例數(shù)較少。今后需開(kāi)展多中心的臨床研究，或設(shè)計(jì)簡(jiǎn)便且易于家長(zhǎng)觀察記錄的家庭手冊(cè)，納入依從性較好的FSGS型腎病綜合征門診病例，增加樣本例數(shù)，以使結(jié)論更具參考意義。