柴胡疏肝散加減方治療輕度顱腦外傷后失眠的臨床療效觀察

林存蘭， 李云輝

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東中山 528400；2.中山市中醫(yī)院，廣東中山 528400）

外傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）也稱顱腦外傷，失眠是該病的常見癥狀，重要的是，被歸為輕度的顱腦外傷不一定是良性的。2003 年，美國疾病控制和預(yù)防中心發(fā)布了一項報告，稱輕度顱腦外傷是一種“無聲流行病”，其流行程度和嚴(yán)重程度被嚴(yán)重低估[1]。研究表明，有顱腦外傷病史的患者中，有30%～70%以上的人支持慢性睡眠問題，其中一半以上的人報告持續(xù)性失眠[2]。睡眠問題包括入睡或保持睡眠狀態(tài)的問題、頻繁的夜間覺醒、清晨覺醒、呼吸問題（干擾睡眠）、疼痛（干擾睡眠）、覺醒周期問題或其他自我報告的睡眠問題。此類問題不僅可導(dǎo)致白天嗜睡、疲倦，而且可預(yù)測腦震蕩后癥狀的持續(xù)性[3]。而與中度或重度顱腦外傷相比，失眠在輕度顱腦外傷患者中更常見[4-6]。有證據(jù)表明，睡眠中斷可能導(dǎo)致注意力、記憶力等認(rèn)知功能的障礙。急性顱腦外傷患者睡眠質(zhì)量差和/或睡眠不足，可能影響患者的一般功能，導(dǎo)致患者日常生活的獨立性受到影響[7]。目前西醫(yī)治療失眠的常用藥物有苯二氮 類、非苯二氮 類等，但根據(jù)顱腦外傷治療指南的建議，如果可能的話，應(yīng)避免使用苯二氮類[8-9]，認(rèn)為其具有解除抑制以及增加認(rèn)知功能障礙、藥物依賴和其他副作用的風(fēng)險。非苯二氮類受體激動劑則沒有關(guān)于其安全性或有效性的隨機對照研究。值得注意的是，最近的一項研究報告稱，在混合嚴(yán)重程度的顱腦外傷患者中使用催眠藥會增加這一人群患癡呆的風(fēng)險[10]。睡眠/覺醒障礙的治療可以促進患者恢復(fù)和預(yù)后[11]，因此，為提高患者的睡眠質(zhì)量，尋找更為安全有效的治療輕度顱腦外傷后失眠藥物，對于該病的恢復(fù)和預(yù)后至關(guān)重要。近年來，臨床上對輕度顱腦外傷后失眠患者常采用中藥進行治療。本研究主要探討柴胡疏肝散加減方對輕度顱腦外傷后失眠患者的治療效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年11月～2019年12 月期間中山市中醫(yī)院神經(jīng)外科收治的60 例輕度顱腦外傷且符合失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者為研究對象。根據(jù)住院號尾數(shù)采用奇偶數(shù)隨機法將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 顱腦外傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《王忠誠神經(jīng)外科學(xué)》[12]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者受傷史以及X 線、顱腦計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查確診，且格拉斯昏迷指數(shù)（GCS）評分為13～15 分者。失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012 年衛(wèi)生部頒布的《中國成人失眠診斷與治療指南》[13]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合輕度顱腦外傷診斷標(biāo)準(zhǔn)；②失眠的癥狀是由顱腦外傷引起的；③每次入睡的時間＞30 min；④存在睡眠維持障礙，在夜晚醒來的次數(shù)＞2次，或睡眠的質(zhì)量較差，每晚睡眠的時間＜6 h，同時，其日常生活受到嚴(yán)重的影響；⑤臨床資料完整，能夠配合完成本次研究的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等疾病患者；②患有惡性腫瘤的患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④存在精神、行為方面的異常表現(xiàn)，不能配合本研究的患者；⑤臨床資料不完整，可能影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 顱腦外傷常規(guī)治療 2 組患者均給予顱腦外傷后的常規(guī)治療，包括營養(yǎng)腦細胞、改善微循環(huán)，以及營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦代謝和早期的康復(fù)訓(xùn)練，并給予心理安慰和健康指導(dǎo)，以使患者充分了解治療和良好的心理狀態(tài)對于疾病恢復(fù)的重要性。

1.5.2 對照組 給予阿普唑侖片治療。用法：阿普唑侖片（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32020215；規(guī)格：0.4 mg/粒）口服，每天1 次，每次0.8 mg，于每晚睡前服用。

1.5.3 治療組 給予柴胡疏肝散加減方治療。柴胡疏肝散加減方的藥物組成：柴胡15 g，白芍10 g，白術(shù)10 g，川芎20 g，枳殼10 g，陳皮15 g，甘草6 g，合歡皮30 g，郁金10 g，遠志10 g，酸棗仁30 g。上述中藥均由中山市中醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，加800 mL清水煎煮至200 mL并復(fù)煎（由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎煮），分早晚2 次服用?；颊咴诜弥兴幤陂g不服用其他失眠藥物。

1.5.4 療程 2 組患者均以治療2 周為1 個療程，療程結(jié)束后評價療效。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評價

1.6.1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分 觀察2組患者治療前和治療2周后PSQI評分的變化情況。

1.6.2 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[14]中的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。①治愈：睡眠恢復(fù)正常，伴隨癥狀消失，總睡眠時間＞8 h；②顯效：睡眠時間明顯延長，伴隨癥狀明顯改善，睡眠時間＞6 h；③有效：睡眠時間延長，伴隨癥狀改善，睡眠時間＞4 h；④無效：治療后睡眠無改善?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計方法 運用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組輕度顱腦外傷后失眠患者基線資料比較 治療組30例患者中，男16例，女14例；年齡21～58歲，平均（39.73±12.65）歲；病程6～9個月，平均（7.73±1.17）個月。對照組30 例患者中，男18 例，女12 例；年齡26～56 歲，平均（39.13±9.13）歲；病程6～9 個月，平均（7.80 ± 1.16）個月。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組輕度顱腦外傷后失眠患者臨床療效比較 表1結(jié)果顯示：治療2周后，治療組的總有效率為86.7%（26/30），對照組為63.3%（19/30）；組間比較，治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。

表1 2組輕度顱腦外傷后失眠患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups of insomnia patients after mild traumatic brain injury [例（%）]

2.3 2 組輕度顱腦外傷后失眠患者治療前后PSQI評分比較 表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的PSQI 評分均較治療前明顯降低（P ＜0.05），且治療組對PSQI評分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。

表2 2組輕度顱腦外傷后失眠患者治療前后PSQI評分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of insomnia patients after mild traumatic brain injury before and after treatment （±s，分）

表2 2組輕度顱腦外傷后失眠患者治療前后PSQI評分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of insomnia patients after mild traumatic brain injury before and after treatment （±s，分）

①P ＜0.05，與治療前比較；②P ＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數(shù)（例）30 30治療前15.20±1.42 14.87±1.68治療后9.47±0.97①②11.1±1.47①

3 討論

失眠作為輕度顱腦外傷最為常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制與多種因素有關(guān)：①其中可能的原因之一是彌漫性軸索損傷，這涉及多個腦回路，而這些腦回路在正常睡眠機制中起著重要的調(diào)節(jié)作用[15-17]。②睡眠和覺醒遵循一種自然的、內(nèi)源性的節(jié)奏，這種節(jié)奏是由穩(wěn)態(tài)過程（進程S）和晝夜定時過程（進程C）之間的相互作用調(diào)節(jié)的[18]。輕度顱腦外傷的后遺癥可能包括穩(wěn)態(tài)睡眠驅(qū)動和/或晝夜節(jié)律的改變，從而改變24 h 的睡眠傾向和覺醒傾向[19]，進而對睡眠產(chǎn)生影響。③輕度顱腦外傷經(jīng)常與明顯的自主神經(jīng)失調(diào)和正常晝夜節(jié)律的改變有關(guān)[20-21]。實驗數(shù)據(jù)表明，睡眠中斷會導(dǎo)致?；撬徇^度磷酸化和淀粉樣蛋白β斑塊積累。由于睡眠中斷可能是一種細胞應(yīng)激源，急性期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和氧化應(yīng)激的增加，而恢復(fù)正常睡眠周期的潛在治療方案包括褪黑素衍生物和認(rèn)知行為療法[22]。褪黑素的正常生成可能受頭部損傷和神經(jīng)損傷的影響[23]。顱腦外傷后褪黑素產(chǎn)生和分泌的變化不僅可能導(dǎo)致晝夜節(jié)律的失調(diào)和失眠，同時褪黑素的神經(jīng)保護作用受影響可能導(dǎo)致更糟糕結(jié)果的出現(xiàn)[24]。④輕度顱腦外傷與清醒時相對葡萄糖代謝率顯著降低，與杏仁核、海馬、海馬旁回、丘腦、腦島、隱核、視覺聯(lián)想皮層和中線內(nèi)側(cè)額葉皮層的快速動眼睡眠顯著相關(guān)。這些結(jié)果均提示輕度顱腦外傷患者清醒和快速動眼睡眠期間神經(jīng)生物網(wǎng)絡(luò)的改變可能導(dǎo)致慢性睡眠障礙，并在有急性癥狀的個體中有所不同[25]。⑤疼痛管理不足是輕度顱腦外傷患者失眠增加的主要原因[26]。Khoury S 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，疼痛會影響輕度顱腦外傷患者的睡眠參數(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，與無疼痛和對照的輕度顱腦外傷患者相比，有疼痛的輕度顱腦外傷患者大多在睡眠的兩個時相期間的快速腦電圖頻帶增加，表明疼痛可能是導(dǎo)致這一人群睡眠不足的一個關(guān)鍵因素。⑥心理社會因素：創(chuàng)傷時的心理應(yīng)激，以及康復(fù)過程中來自經(jīng)濟、家庭的壓力等，也是導(dǎo)致患者失眠的因素之一。

中醫(yī)將失眠歸為“不寐”的范疇，《脈因證治·內(nèi)傷不得臥》云：“肝火不得臥之因，或因惱怒傷肝，肝氣怫郁，或盡力謀慮，肝血所傷，則夜臥不寧矣?！庇纱丝梢?，失眠的重要病機為情志不暢?；诖?，本研究對輕度顱腦外傷后失眠患者采用柴胡疏肝散加減方進行治療。方中柴胡疏肝解郁，遠志、酸棗仁寧心安神；白芍養(yǎng)血柔肝，枳殼、川芎行氣；白術(shù)健脾益氣，郁金、合歡皮除煩解郁安神；陳皮健脾燥濕；甘草調(diào)和諸藥；諸藥合用，共奏疏肝解郁、健脾安神之功效。如此配伍，肝脾并治，氣血兼顧，睡眠功能可恢復(fù)正常。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來看，依賴睡眠的記憶鞏固可能會影響隨后（即第2 天）的情緒。具體來說，睡眠分期可以預(yù)測睡眠后的情緒，但只有在依賴睡眠的情緒記憶鞏固發(fā)生的時候[28-30]。這些研究結(jié)果表明，情緒記憶鞏固在睡眠與情緒狀態(tài)之間的關(guān)系中起著關(guān)鍵作用。因此，這種潛在機制（睡眠依賴記憶鞏固）的破壞，可能是由于睡眠階段或睡眠質(zhì)量的改變會對情緒健康產(chǎn)生影響[30]。研究[31]表明，腸道微生物是柴胡疏肝散抗抑郁作用的關(guān)鍵因素，柴胡疏肝散可通過腸道微生物來改善抑郁相關(guān)的代謝紊亂。動物實驗表明，柴胡疏肝散可以通過下調(diào)miR-124 的表達和釋放活化蛋白激酶14和谷氨酸受體亞單位3信號通路[32]，或者通過逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的海馬細胞外信號調(diào)節(jié)激酶活性的破壞，從而起到抗抑郁的作用[33]。而柴胡疏肝散具有疏肝解郁的作用，可以改善患者情緒，從而對失眠起到一定的治療作用。輕度顱腦外傷可以引起腦血流灌注的改變，而柴胡疏肝散能逆轉(zhuǎn)局部腦血流量灌注缺損，進而改善臨床癥狀[34]，這可能也是柴胡疏肝散能治療失眠的原因之一，但總的來說其治療失眠的作用機制尚不明確，亟需更進一步的深入研究。

本研究結(jié)果表明，兩種治療方案均可提高患者的睡眠質(zhì)量，但柴胡疏肝散加減方的療效更為顯著，提示中醫(yī)辨證治療在顱腦外傷后失眠中更具獨特優(yōu)勢，值得臨床推廣應(yīng)用。