解毒消瘰方聯(lián)合化療治療非霍奇金淋巴瘤的臨床療效觀察

張宇， 許曉娜， 俞麗虹， 朱妮， 沈建平

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，浙江杭州 310006；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）發(fā)病率高、異質(zhì)性強(qiáng)，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植是高?；颊吣壳俺Ｓ玫闹委煼椒?，但仍有部分患者經(jīng)治療后出現(xiàn)原發(fā)耐藥或遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)[1]。本課題組從中醫(yī)角度出發(fā)，結(jié)合本中心數(shù)十年的臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立了“解毒消瘰方”，在臨床聯(lián)合化療治療本病，取得了比較滿意的療效。前期研究[2]證明，解毒消瘰方治療非霍奇金淋巴瘤療效確切，可改善臨床癥狀，減輕毒副反應(yīng)。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）作為一種細(xì)胞內(nèi)糖酵解酶，分布于心、肝、腎等人體各器官內(nèi)[3]。當(dāng)組織發(fā)生惡變時(shí)，腫瘤細(xì)胞失去調(diào)控，LDH合成增多，導(dǎo)致血清中LDH 水平升高[4]。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是細(xì)胞膜上組織相容性抗原的輕鏈結(jié)構(gòu)，主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，主要表達(dá)在淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞系統(tǒng)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生惡性淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等病變時(shí)，β2-MG 從輕鏈結(jié)構(gòu)上脫落，導(dǎo)致血清β2-MG水平升高[5]。因此，血清LDH、β2-MG水平可在一定程度上預(yù)示惡性淋巴瘤的發(fā)生。本研究主要觀察解毒消瘰方聯(lián)合化療治療非霍奇金淋巴瘤的臨床療效及其對(duì)血清LDH和β2-MG水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2017年1月～2019年12 月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科接受治療的明確診斷為非霍奇金淋巴瘤的患者，共60 例。按就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷、分類與分期標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于淋巴瘤的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，以及按Ann Arbor 分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行疾病分期，并依據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度[6]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述非霍奇金淋巴瘤診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，并均經(jīng)病理活檢證實(shí)；②均為初治患者；③性別不限，年齡18～75 歲；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑤知情并同意參加本研究的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病的患者；②精神病患者；③合并有嚴(yán)重的不可控制的感染、出血等疾病的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本研究用藥過(guò)敏的患者；⑥患有其他引起血清LDH及β2-MG水平升高的疾病患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 給予常規(guī)化療，即根據(jù)2016年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南選擇不同病理類型非霍奇金淋巴瘤的化療方案[6]，包括R-CHOP、R-COP、DA-EPOCH 等方案，3周為1個(gè)療程，連續(xù)進(jìn)行4個(gè)療程的化療。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合解毒消瘰方治療。方藥組成：蛇六谷12 g，紫菀9 g，半枝蓮15 g，藤梨根12 g，桔梗9 g，前胡12 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，山海螺15 g，蛇莓12 g。兼往來(lái)寒熱、肝膽有熱者，加柴胡10 g，炒梔子6 g，牡丹皮10 g；見(jiàn)胸脅滿痛、氣郁重者，加青皮10 g，厚樸6 g；見(jiàn)倦怠乏力、正氣虧虛者，加炙黃芪15 g，生曬參6 g；見(jiàn)潮熱盜汗陰虧者，加麥冬12 g，沙參12 g。上述中藥均由浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院提供。每日1劑，常規(guī)煎取300 mL，分早晚2次溫服，3周為1個(gè)療程，連續(xù)服用4個(gè)療程。

1.3.3 支持治療 ①化療期間，常規(guī)給予對(duì)癥、止吐處理。②2組患者治療期間若中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1.0×109/L，則予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（商品名：惠爾血，日本麒麟鯤鵬生物藥業(yè)有限公司產(chǎn)品生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20010063）5～10 μg·kg-1皮下注射，每天1次，直至中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＞1.0×109/L。③治療期間若出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏和（或）發(fā)熱的患者，預(yù)防性給予抗生素治療，可根據(jù)藥敏試驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.4.1 近期療效 參照Lugano淋巴瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤消失并至少維持4周以上；部分緩解（partial response，PR）：腫塊縮小＞50%，并維持4 周以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫塊縮?。?0%或增大＜25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫塊增大＞25%或有新病灶出現(xiàn)?？偩徑饴?（CR例數(shù)＋PR例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 血清LDH 及β2-MG 水平檢測(cè) 所有患者睡前禁食，次日清晨空腹抽靜脈血，分別于治療前及每個(gè)療程結(jié)束后測(cè)定血清LDH 及β2-MG 水平。血清LDH 采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，血清β2-MG采用放射免疫分析法測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組非霍奇金淋巴瘤患者的基線資料比較 治療組30 例患者中，男15 例，女15 例；年齡19～73 歲，中位年齡42 歲；對(duì)照組30 例患者中，男18 例，女12 例；年齡25～75 歲，中位年齡43 歲。2 組患者的病理分型、Ann Arbor 疾病分期、危險(xiǎn)度（IPI評(píng)分情況）等見(jiàn)表1。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組患者的性別、年齡、病理類型、Ann Arbor 疾病分期及危險(xiǎn)度（IPI 評(píng)分情況）等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組非霍奇金淋巴瘤患者的病理類型、疾病分期及IPI評(píng)分情況比較Table 1 Comparison of pathological classification，disease staging and IPI scores of non-Hodgkin’s lymphoma patients in the two groups

2.2 2 組非霍奇金淋巴瘤患者近期療效比較 表2結(jié)果顯示：經(jīng)治療4個(gè)療程后，治療組的總緩解率為86.67%（26/30），對(duì)照組為83.33%（25/30）；2 組患者的近期療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 2 組非霍奇金淋巴瘤患者治療前后血清LDH及β2-MG水平比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的血清LDH及β2-MG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)治療2～4 個(gè)療程后，2 組患者的血清LDH及β2-MG水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組在治療4 個(gè)療程后對(duì)血清LDH 及β2-MG 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組非霍奇金淋巴瘤患者近期療效比較Table 2 Comparison of short-term efficacy for non-Hodgkin’s lymphoma patients in the two groups[例（%）]

表3 2組非霍奇金淋巴瘤患者治療前后血清LDH及β2-MG水平比較Table 3 Comparison of serum LDH and β2-MG levels of non-Hodgkin’s lymphoma patients in the two groups （±s）

表3 2組非霍奇金淋巴瘤患者治療前后血清LDH及β2-MG水平比較Table 3 Comparison of serum LDH and β2-MG levels of non-Hodgkin’s lymphoma patients in the two groups （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組同期比較

檢測(cè)指標(biāo)LDH（U·L-1）β2-MG（μg·L-1）組別治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組例數(shù)（例）30 30 30 30治療前491.09±77.02 480.45±76.49 4 523.52±511.98 4 608.05±623.30療程1 412.57±74.41 400.70±81.21 4 226.13±526.43 4 096.77±567.61療程2 373.21±74.03①379.26±105.80①3 820.90±771.47①3 818.45±784.19①療程3 330.49±91.54①350.96±131.49①3 459.26±1 045.14①3 611.72±969.02①療程4 235.63±132.95①②314.94±168.74①2 576.17±1 389.32①②3 278.37±1 240.88①

3 討論

目前認(rèn)為，非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生是在病毒、細(xì)菌感染、免疫抑制、環(huán)境污染、遺傳等因素綜合作用下，淋巴細(xì)胞缺少自身調(diào)控并產(chǎn)生無(wú)限增殖而引發(fā)的疾病[8]，可能與NF-κB（nuclear factor κB）、PD-1/PD-L1（programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1）等通路相關(guān)[9-10]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)該病的治療措施主要包括化療、α-干擾素、自體/異基因干細(xì)胞移植、小分子靶向藥物治療等。雖然在上述方案的綜合治療后，大部分患者能取得較好的治療效果，但對(duì)于一些特殊病理類型或具有特殊基因突變的淋巴瘤，療效仍不理想，患者可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)耐藥進(jìn)而危及生命[11-17]。

中醫(yī)有著先天的免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)[18]，同時(shí)能對(duì)放化療起到增效減毒的作用，因此，筆者期望通過(guò)本研究以發(fā)掘具有潛在抗淋巴瘤活性的中藥。非霍奇金淋巴瘤常以局部淋巴結(jié)腫大為特征，屬于中醫(yī)“石疽”“惡核”“痰核”等范疇。本研究團(tuán)隊(duì)研習(xí)了古今醫(yī)案及相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合本中心數(shù)十年的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為正氣不足是淋巴瘤發(fā)病的根本[2]，正所謂：“邪之所湊，其氣必虛”“正氣不足而后邪氣踞之”；而“毒”是淋巴瘤發(fā)病的重要病因。毒有內(nèi)外之別，外毒指外感之“疫毒”“溫毒”等；內(nèi)毒則是指因臟腑功能紊亂、氣血陰陽(yáng)失調(diào)而產(chǎn)生的“痰毒”“瘀毒”和“火毒”等。依據(jù)以上理論，筆者創(chuàng)立了“解毒消瘰方”，該方由蛇六谷、蛇莓、紫菀、半枝蓮、藤梨根、桔梗、前胡、茯苓、白術(shù)、山海螺等中藥組成。方中半枝蓮、藤梨根清熱解外來(lái)邪毒；蛇六谷、紫菀辛溫化痰消瘰以解“痰毒”；桔梗、前胡、蛇莓理氣消滯散瘀以解“瘀毒”；山海螺益氣養(yǎng)陰、滋陰降火以解“火毒”，茯苓、白術(shù)扶助正氣。綜合整方，以解外感邪毒和內(nèi)存痰毒、瘀毒、火毒為要，同時(shí)結(jié)合扶助正氣、消瘰解毒，以達(dá)補(bǔ)虛攻實(shí)、標(biāo)本兼顧的目的，故臨床用之，?？扇〉脻M意的療效。現(xiàn)代研究已證實(shí)，紫菀分離出的表無(wú)羈萜醇對(duì)小鼠艾氏腹水癌有抑瘤作用，分離出的環(huán)肽類化合物對(duì)S180 有抗腫瘤活性；蛇六谷藥敏試驗(yàn)對(duì)賁門癌、結(jié)腸癌癌細(xì)胞敏感，美藍(lán)試管法試驗(yàn)對(duì)白血病細(xì)胞有抑制作用；半枝蓮制劑對(duì)W256、U14 等動(dòng)物腫瘤均有一定抑制作用；前胡所含的樺木醇400 mg/kg 時(shí)對(duì)大鼠瓦克Z56 肌注腫瘤系統(tǒng)有邊緣抗腫瘤活性；山海螺提取物對(duì)s180肉瘤小鼠有明顯抑瘤作用。

LDH 是一種細(xì)胞內(nèi)糖酵解酶，分布于機(jī)體所有細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，其血清水平可反映細(xì)胞代謝、增殖等特性。有研究[4]報(bào)道，在多種器官病變以及惡性腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)血清LDH 水平升高，但具體機(jī)制尚未完全明確。有學(xué)者認(rèn)為，由于腫瘤細(xì)胞糖酵解水平高于正常組織，因此LDH 水平也升高；同時(shí)，由于腫瘤細(xì)胞的代謝率加快，以及細(xì)胞膜的通透性改變等原因，導(dǎo)致癌組織酶釋放入血，破壞血循環(huán)中酶的平衡，從而導(dǎo)致血清中酶活性升高[5]。血清中β2-MG濃度相對(duì)穩(wěn)定，主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，在單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞表面尤為豐富，可經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，被近曲小管重吸收。當(dāng)機(jī)體發(fā)生病變時(shí)，β2-MG 脫落進(jìn)入血循環(huán)，使血清β2-MG 水平升高。因此，淋巴瘤患者血清β2-MG 水平的持續(xù)升高，提示了腫瘤的負(fù)荷不斷增大[19-20]。

本研究結(jié)果提示，中藥聯(lián)合化療的治療組在治療非霍奇金淋巴瘤方面的總緩解率與單純化療的對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與中藥發(fā)揮抗腫瘤作用的起效時(shí)間較長(zhǎng)，而本研究的觀察終點(diǎn)時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)。但本研究結(jié)果提示，治療4個(gè)療程后，治療組患者血清LDH及β2-MG水平均較對(duì)照組明顯下降（P＜0.05）。而血清LDH 水平被認(rèn)為是彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）最獨(dú)立的預(yù)后因素之一[3]，血清β2-MG水平亦是反映淋巴瘤腫瘤負(fù)荷的敏感指標(biāo)[13]。說(shuō)明解毒消瘰方聯(lián)合化療治療非霍奇金淋巴瘤，能在客觀上降低腫瘤負(fù)荷而發(fā)揮抗腫瘤作用。上述結(jié)果也提示我們需要進(jìn)一步觀察解毒消瘰方抗淋巴瘤的遠(yuǎn)期療效，同時(shí)探索該方的抗腫瘤機(jī)制及具體的作用靶點(diǎn)。