健脾益氣方聯(lián)合化療對肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者療效及生活質(zhì)量的影響

吳健彬， 陳壯忠， 鐘麗霞， 趙紅偉， 林麗珠

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東廣州 510405）

為評價健脾益氣方（由六君子湯加味組成的自擬方）輔助治療肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌的效果，本研究采用回顧性真實世界研究方法，收集廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）中腫瘤中心于2019年2月至2020年2月收治的肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，觀察患者生活質(zhì)量與臨床癥狀的改善程度，評價患者卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分療效和目標病灶改善療效，以期為臨床使用及推廣提供參考。結(jié)果表明，該方在提高患者生活質(zhì)量、改善患者臨床癥狀、減輕化療不良反應等方面有顯著療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 采用回顧性真實世界研究方法，收集2019 年2 月至2020 年2 月廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心收治的肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者，共200 例，根據(jù)診斷標準、納入標準以及排除標準進行篩選，最終共有185例患者納入本研究。其中男123 例，女62 例；年齡45～75歲，中位數(shù)年齡62.3歲；鱗癌106例，腺癌79 例。根據(jù)是否使用健脾益氣方湯藥分為觀察組98例和對照組87例。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范·第六分冊·原發(fā)性支氣管肺癌》[1]中非小細胞肺癌的診斷標準。中醫(yī)辨證標準：參照“國家中醫(yī)藥管理局‘十一五’重點?？茀f(xié)作組肺癌診療方案”中的證候診斷標準，中醫(yī)證型為肺脾氣虛證，伴隨咳嗽、氣短、神疲乏力、食欲不振4個主要癥狀。

1.3 納入標準 ①符合上述非小細胞肺癌診斷標準，并均經(jīng)病理學和影像學確診；②中醫(yī)證型為肺脾氣虛證；③TNM 分期為3～4 期；④預計生存時間超過3個月；⑤KPS評分在50分以上；⑥心肺肝腎功能及血象相對正常；⑦依從性好，能按治療方案進行治療的患者。

1.4 排除標準 ①不符合納入標準的患者；②合并有嚴重的肝腎功能障礙、心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病以及其他不可控制的疾病患者；③精神病患者；④妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 治療方法 2 組患者均根據(jù)指南給予西醫(yī)內(nèi)科化療治療，化療方案用多烯紫杉醇+ 順鉑（卡鉑）（DP 方案）或吉西他濱+ 順鉑（卡鉑）（GP 方案），中成藥抗腫瘤治療用艾迪注射液、康艾注射液、鴉膽子油乳注射液或復方苦參注射液。在此基礎上，觀察組給予健脾益氣方（由黨參、茯苓、白術、甘草、法半夏、陳皮、黃芪、五指毛桃、麥冬、雞內(nèi)金、魚腥草、廣藿香組成）為基本方，并根據(jù)兼證情況進行加減治療。①惡心嘔吐甚者：偏寒者加干姜、旋覆花（包煎），偏熱者加黃芩、竹茹。②腹脹便秘者：加枳實、火麻仁；③腹瀉者：加生姜、肉豆蔻；④咳嗽咯痰甚者：偏寒者加紫菀、桔梗，偏熱者加黃芩、杏仁；⑤瘀象明顯者：加桃仁、丹參；⑥陰虛明顯者：加北沙參、玉竹。中藥統(tǒng)一由廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房（中藥飲片由康美藥業(yè)生產(chǎn)）提供并由康美智慧藥房提供代煎服務。每日1 劑，煎煮2 次，每次煎取200 mL，分2次服用。21 d為1個療程，療程結(jié)束后評價療效。

1.6 觀察指標及療效評價

1.6.1 KPS 評分療效評價 根據(jù)治療前后KPS 評分的變化情況評估療效。KPS 評分療效評價標準：顯效：治療后KPS 評分比治療前提高20 分以上；有效：治療后KPS 評分比治療前提高10 分以上；穩(wěn)定：治療后KPS 評分比治療前提高不足10 分或沒有變化；無效：治療后KPS 評分比治療前下降。KPS 評分提高率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.2 癥狀積分評定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]，據(jù)原發(fā)性肺癌癥狀分級量化表（見表1）計分。治療前后各評定1 次，主要觀察患者咳嗽、氣短、神疲乏力、食欲不振4個癥狀的變化情況，根據(jù)癥狀嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4 級，分別計為0、1、2、3 分。分值越高，表示癥狀越嚴重。

表1 原發(fā)性肺癌癥狀分級量化表Table 1 Grading quantization for the symptoms of primary lung cancer

1.6.3 目標病灶改善療效評價 參照WHO 實體瘤治療客觀療效判定標準，根據(jù)治療前后CT 測量病灶大小進行目標病灶改善療效評價。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，至少維持4 周；部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和至少減少30%，至少維持4 周；病變進展（PD）：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶；病變穩(wěn)定（SD）：基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或有增加但未達PD。有效率=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；穩(wěn)定率=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.6.4 化療不良反應情況評價 按世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性亞急性分度標準分為0～Ⅳ度。0 度表示無毒性，Ⅰ度及Ⅱ度代表輕度毒性，Ⅲ度及Ⅳ度代表嚴重毒性。血液學指標包含白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEU）、血紅蛋白（HGB）和血小板（PLT）；胃腸道反應主要觀察惡心、嘔吐等癥狀。

1.7 統(tǒng)計方法 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用四格表資料的χ2檢驗；不符合正態(tài)分布或方差不齊的數(shù)據(jù)組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基線資料比較 觀察組98 例患者中，男63例，女35例；年齡45～73歲，平均（63.0±15.3）歲；病理分型：鱗癌55例，腺癌43例；患者KPS 評分為50～80 分。對照組87 例患者中，男60 例，女27 例；年齡47～75 歲，平均（64.1 ±14.8）歲；病理分型：鱗癌51例，腺癌36例；患者KPS評分為50～80分。2組患者的性別、年齡、病理分型、KPS評分等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者KPS 評分療效比較 表2 結(jié)果顯示：治療1 個療程后，觀察組的KPS 評分提高率為67.3%（66/98），明顯高于對照組的34.5%（30/87），組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 23.695，P＜0.05）。表明健脾益氣方可以有效改善患者的生活質(zhì)量。

表2 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者KPS評分療效比較Table 2 Comparison of efficacy for KPS scores in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome [例（%）]

2.3 2 組患者治療前后癥狀積分比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的咳嗽、神疲乏力、氣短、食欲不振等癥狀積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的咳嗽、神疲乏力、氣短、食欲不振等癥狀積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明健脾益氣方可以有效改善患者的臨床癥狀。

2.4 2 組患者目標病灶改善療效比較 表4結(jié)果顯示：治療1個療程后，觀察組目標病灶改善療效的穩(wěn)定率為63.3%（62/98），高于對照組的47.1%（41/87），但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=5.292，P＞0.05）。

2.5 2 組患者化療后不良反應情況比較 表5結(jié)果顯示：觀察組患者化療后的WBC 減少、NEU 減少、HGB 減少、PLT 減少及惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者治療前后癥狀積分比較Table 3 Comparison of symptom scores in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome before and after treatment （±s，分）

表3 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者治療前后癥狀積分比較Table 3 Comparison of symptom scores in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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表4 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者目標病灶改善療效比較Table 4 Comparison of efficacy for improving target foci in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome [例（%）]

表5 2組肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者化療后不良反應情況比較Table 5 Comparison of the post-chemotherapy incidence of adverse reactions in the two groups of advanced NSCLC patients of lung-spleen qi deficiency syndrome [例（%）]

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（WHO/IARC）發(fā)布的GLOBOCAN 2018 全球癌癥報告，2018 年全世界新增的肺癌患者人數(shù)占惡性腫瘤新發(fā)病例的11.6%，大約為210 萬例；病死率占18.4%，約176 萬例，無論發(fā)病率還是死亡率，肺癌均居首位[3-4]。2018 年中國肺癌新發(fā)病例占惡性腫瘤新發(fā)病例的18.1%，約為77.4萬例；病死率占24.1%，約為69.1萬例[3-5]。從2000～2011年腫瘤發(fā)病率和死亡率的變化趨勢來看，我國肺癌發(fā)病率、死亡率相對保持穩(wěn)定，均高居惡性腫瘤首位[6]。美國的資料[7]顯示，肺癌的總體5年相對生存率極低，只有16.3%；約75%的人，一旦確診就是晚期。我國肺癌總體5 年相對生存率僅為16.1%[8]，自2003～2015 年以來，肺癌總體5 年相對生存率不超過20%[9-10]。從近十幾年肺癌穩(wěn)定的高發(fā)病率和高死亡率來看，有效地改善晚期肺癌患者的臨床癥狀，減輕化療后的毒副反應，提高患者的生活質(zhì)量，控制腫瘤進展，尤為重要[11-12]。

近年來，中醫(yī)腫瘤界把提高生活質(zhì)量作為晚期腫瘤的療效評價的重要指標[13-14]。本研究回顧性分析了健脾益氣方對肺脾氣虛證非小細胞肺癌的療效，研究結(jié)果顯示，聯(lián)合健脾益氣方治療的觀察組，在提高肺脾氣虛證晚期非小細胞肺癌患者生活質(zhì)量，改善患者的咳嗽、神疲乏力、氣短、食欲不振等癥狀，減少化療后的毒副反應，控制腫瘤進展等方面，均明顯優(yōu)于單純化療的對照組，值得臨床推廣應用。

中醫(yī)認為肺癌發(fā)生主要是由于正氣虛損，陰陽失調(diào)，六淫之邪乘虛而入，邪毒蘊肺，導致肺臟功能失調(diào)，肺氣阻郁，宣降失司，氣機不利，血行受阻，津液失于輸布，津聚為痰，痰凝氣滯，氣滯血瘀，瘀阻絡脈，引起痰氣瘀毒膠結(jié)，日久而形成肺積。正氣虧損（氣虛、陰虛）是肺癌發(fā)生發(fā)展的病理基礎。既往大量研究表明，肺脾同病為肺癌的主要特點，在晚期肺癌患者中表現(xiàn)更為明顯[15-16]。因此，本病是一種全身屬虛，局部屬實的疾病，虛則以肺脾氣虛、陰虛為多見[17]。因虛致病，因虛致實，本虛標實，故治療上應以補虛為主，以達“養(yǎng)正積自除”的目的。

健脾益氣方由經(jīng)方六君子湯（黨參、白術、茯苓、甘草、法半夏、陳皮）加味組成。其中法半夏、陳皮、黨參、白術、茯苓、甘草合用，為陳夏六君子湯底方，具健脾益氣、燥濕化痰功效。五指毛桃（五爪龍）能健脾利濕、潤肺止咳，黃芪能健脾補氣、養(yǎng)肺固表。藥理研究表明[18-20]，五指毛桃、黃芪具有調(diào)節(jié)胃腸收縮運動、保護胃黏膜、抗?jié)兊茸饔?，能有效改善機體消化功能，增加紅細胞和血紅蛋白，增強巨噬細胞吞噬功能，還可以減輕放化療對消化功能的影響。麥冬養(yǎng)陰生津、潤肺止咳，與黨參、麥冬合用，合生脈散之意。雞內(nèi)金有消積滯、健脾胃之功效，常用治食積脹滿、嘔吐反胃，能夠減少化療的不良反應。魚腥草功能清熱解毒，消癰排膿。廣藿香能芳香化濁，和中止嘔。藥理研究[21-24]表明，法半夏、陳皮、廣藿香等具有保護胃黏膜、調(diào)節(jié)胃腸運動的功效。全方合用，既有健脾益氣、潤肺養(yǎng)陰等扶正固本的作用，又有清肺解毒、祛痰散結(jié)等祛邪消瘤的功效。

因此，由經(jīng)方六君子湯加味組成的健脾益氣方，能有效地改善肺脾氣虛證晚期肺癌患者的臨床癥狀，減輕化療后的毒副反應，提高患者的生

活質(zhì)量，控制腫瘤進展，顯示出中醫(yī)藥治療腫瘤“帶瘤生存”的獨特優(yōu)勢。