從ISO 14971的更新看醫(yī)療器械的風險管理

深圳海關 （廣東 深圳 518067）

內容提要： 遵循ISO 14971標準對醫(yī)療器械全生命周期進行風險管理是保證用戶使用安全可靠的重要因素之一。文章列舉ISO 14971發(fā)展沿革，闡述了ISO14971標準隨著科學技術的發(fā)展而逐步推行，在實際應用中不斷提高標準，并概述了現2019年版本標準的主要更新內容以及各國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)通過風險管理應用，以幫助相關工作人員識別與醫(yī)療器械相關的危害、風險及如何有效地消除或減輕這些問題。

2019年12月10日，國際標準化組織（ISO）和國際電工委員會（IEC）聯合正式發(fā)布了ISO 14971的第三版標準，ISO 14971:2019《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》[1]，它取代了第二版的ISO 14971:2007。這次標準版本的更替雖然沒有發(fā)生根本性的變化，風險管理流程本身也基本上保持不變，但還是有一些重要的更新和說明，例如，進一步規(guī)范風險管理過程，流程要求，文件要求，需要重點關注的內容，醫(yī)療器械的預期臨床效益以及整體殘余風險與效益的平衡等。這些更新體現了醫(yī)療設備風險管理的標準化發(fā)展趨勢，可以為相關工作提供一些思路和借鑒。

1.ISO 14971的發(fā)展過程

在深入探討標準的變化之前，首先介紹ISO 14971發(fā)展歷史沿革（見圖1）。

圖1. ISO 14971發(fā)展沿革

1998年，ISO和IEC聯合發(fā)布了ISO14971-1:1998《醫(yī)療器械風險管理 第一部分：風險分析的應用》。該標準是由JWG1工作組制訂，僅規(guī)定了風險分析過程，而標準的其他部分并未隨即制定和發(fā)布。因此，該標準只是醫(yī)療器械風險管理標準的前身，并不被看作是第一版風險管理標準。

2000年，聯合工作組JWG1發(fā)布了ISO14971:2000《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，該標準可以認為是第一版醫(yī)療器械風險管理標準，標準包括了風險分析、風險評估和風險控制，可以用作在醫(yī)療器械全生命周期內的風險管理工具，可以有效彌補產品安全標準的局限性。

2007年，第二版本醫(yī)療器械風險管理標準ISO14971:2007由聯合工作組JWG1發(fā)布。修訂后的標準對該指南的應用進行了補充指導，并確定了使用醫(yī)療器械期間可能出現的危險源和危險環(huán)境（Hazard and Hazardous Situation）之間的關系。這一版的變動并不大，但在附錄中增加了更多指引。

2019年發(fā)布的第三版標準，是因應技術發(fā)展和提高標準的實用性要求而產生的，最主要的變化是技術報告ISO/TR 24971:2013《醫(yī)療器械ISO 14971應用指南》的出現。這一部分內容會在后文具體闡述。

2.ISO14971:2019標準的主要更新

2.1 術語定義的變化

新版標準增加了三個重要的術語：“收益”“合理可預見的誤用”和“當前技術水平”。

收益：是指“使用醫(yī)療器械對患者健康方面產生積極影響或滿意結果，或對患者管理或公眾健康有積極影響”。增加這一定義，即要在風險管理的同時，也考慮醫(yī)療器械的使用對患者帶來的臨床收益，兩者之間要取得平衡。增加這一定義，與歐盟MDR指令和IVDR指令相契合，體現了監(jiān)管機構越來越強調平衡殘余風險與醫(yī)療器械的臨床效益的監(jiān)管思路。

合理可預見的誤用：該術語來自ISO/IEC指南63:2019。是指“以非制造商預期的方式使用醫(yī)療器械，但該使用方式可能由容易預測的人類行為造成的”。例如，如果某醫(yī)療器械預期讓患者放在衣物口袋內，從生物相容性這一方面，患者的風險幾乎是不存在的。但在實際使用中，即使在使用說明書中明確規(guī)定使用限制，但該醫(yī)療器械還是有可能與患者裸露的皮膚相接觸。如果預見到這一使用場景，則患者使用此醫(yī)療器械則存在生物兼容風險，那就需要據此進行相應的評估。

當前技術水平：該術語來自于ISO/IEC指南63：2019。是指“根據科學、技術和經驗的相關綜合發(fā)現，在給定時間內，產品、工藝和服務的技術能力的發(fā)展狀態(tài)”。定義的注中強調了，它并不一定是“最先進的技術”，而是“普遍接受的良好行為規(guī)范”。

2.2 風險管理的過程的變化

新版標準的一項最主要的變化就是優(yōu)化和細化了對風險管理過程的表述，進一步明確了風險管理流程中各過程的規(guī)范性要求。新舊版標準中規(guī)定的風險管理過程的對比見圖2。

圖2. 2019版及2007版ISO 14971中風險管理過程對比

從對比圖中不難看出，新版標準的風險管理的流程更加豐富且細化。具體有如下幾個方面。

2.2.1 對風險分析過程的步驟進行了細化和優(yōu)化

首先，將ISO14971:2007標準中“醫(yī)療器械的預期使用及識別與安全有關的特征”細分為兩個步驟，更加強調了“預期用途”的重要性。在附錄A中，標準明確提出“預期用途”作為風險分析的重要環(huán)節(jié)之一，是風險分析的起點。識別“預期用途”時還應考慮其不僅被專業(yè)人員使用，還應考慮非專業(yè)人員或患者使用的情況。此外，還強調應盡量預見非預期的誤用。這些誤用雖不是產品固有的安全特征，但需要生產商提前識別和分析。

其次，新版標準詳細闡述了危險、危險情況、危險事件序列及傷害的概念和相互關系，詳見圖3。

圖3. 危險、危險情況及傷害的關系

2.2.2 優(yōu)化整體殘余風險的評估要求

新版標準要求將整體殘余風險的評價方法和可接受準則納入到風險管理計劃中，并強調這項工作需要由具備相關知識和經驗的專家來參與完成。需要注意的是，整體殘余風險的可接受性標準可以不同于單個風險的可接受性標準。

2.2.3 “風險管理評審”替代了“風險管理報告”

新版標準將第二版標準的第8章“風險管理報告”（Risk Management Report）移至第9章標題改為“風險管理評審”（Risk Management Review）。雖然正文內容沒有實質性變化，但通過結構化的微調，突出了風險管理評審的重要性。標準要求，生產者應評審風險管理計劃的執(zhí)行情況，并將其過程及結果記錄在風險管理報告中。

2.2.4 將標題中生產和生產后的“信息”改為“活動”

第二版標準第9章標題為“生產和生產后信息”，新版標準第10章標題改為“生產和生產后活動”。重點強調制造商應關注信息處理的過程，而不單只關注生產和生產后信息。

此外，新版標準中該章節(jié)規(guī)定了三項要求，分別為信息的收集、評審和措施。有助于生產和生產后階段的風險管理相關要求的理解和實施。信息的搜集可以通過質量管理體系中已有的渠道獲取，也可建立新的渠道，以搜集風險管理相關信息。對信息進行評審，也明確了制造商在生產和生產后階段何時啟動風險管理流程，可以是完整過程或者部分過程迭代式運行風險管理過程。采取措施指導制造商應考慮為特定的醫(yī)療器械匹配風險管理，也要利用信息評審的結果，評判風險管理過程的有效性和適宜性。

圖4. ISO/TR 24971:2020的結構

2.3 引入技術報告ISO/TR 24971

標準ISO 14971:2007中的資料性附錄有助于使用者理解標準。但是隨著技術發(fā)展或者新問題的不斷出現，這些資料性附錄可能需要經常更新。聯合工作組JWG1將大部分資料性附錄移至TR 24971的要求（因為TR可以根據需要更容易地修訂，從而不需要每次資料性附錄的修訂均需要涉及改動ISO 14710標準）。ISO 14971:2019中保留了三個附錄。附錄A澄清了標準中要求的基本原理。任何使用本標準的人都應閱讀本附錄，有助于對標準要求的理解。附錄B闡述了風險管理的過程，包括醫(yī)療器械的風險管理流程以及2007年和2019年標準之間的對應表。ISO 14971:2019中的附錄C與2007年的主題不同，現在的信息涵蓋了危險（源）、可預見事件序列和危險情況示例的指導信息，這些信息最初包含在ISO TR 24971的附錄E中。而以前附錄C用于識別醫(yī)療器械的特性，已被移至ISO TR 24971的附錄A中。而其他7個附錄則形成了技術報告ISO/TR 24971:2020，ISO/TR 24971旨在為符合ISO 14971要求的醫(yī)療器械的風險管理的開展、實施和維系提供更具體的指導。從而使標準的使用更加方便[2]。

3.世界各國法規(guī)對風險管理的要求

3.1 美國法規(guī)對風險管理活動的要求

FDA作為美國醫(yī)療器械主管機構，非常重視風險管理在醫(yī)療器械全生命周期中的應用，通過建立較為完備的醫(yī)療器械風險的監(jiān)測體系，制定較為完善的監(jiān)管法規(guī)，以貫徹警戒系統(tǒng)的管理理念。FDA為了達成優(yōu)化效益-風險比的風險管理目標，在醫(yī)療器械的全生命周期內，以標準ISO14971作為風險管理的技術依據，將風險評估和最小化風險的持續(xù)管理過程貫徹始終。FDA的法規(guī)要求覆蓋了醫(yī)療器械上市前和上市后等環(huán)節(jié)。

3.2 歐盟法規(guī)對風險管理活動的要求

歐盟按照醫(yī)療器械指令的要求，協調采用ISO14971形成EN ISO14971。2017年5月5日，歐盟官方公報正式發(fā)布了第2017/745號醫(yī)療器械法規(guī)，簡稱“MDR”，并已于2020年5月26日取代了使用長達25年的歐盟醫(yī)療器械指令MDD。新法規(guī)要求將風險管理貫穿于醫(yī)療器械全生命周期，并提供風險管理報告作為技術文件內容之一，在臨床評價過程中，也要考慮風險管理。制造商要建立風險管理相關體系，并與臨床評估過程保持協調。新發(fā)布的體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)（IVDR）（EU）2017/746[3]，取代歐盟體外診斷指令（IVDD）98/79/EC，于2022年5月26日實施，類同MDR，也提出了風險管理體系的要求。

3.3 中國法規(guī)對風險管理活動的要求

中國法規(guī)的制定充分考慮了醫(yī)療器械的風險。法規(guī)明確基于風險程度對醫(yī)療器械實行分類管理。在配套的下階法規(guī)中也包含了產品風險管理的要求。目前我國的醫(yī)療器械風險管理的相關標準為YY 0316:2016，對應于ISO 14971:2007版及其增補件。

《醫(yī)療器械產品受益-風險評估注冊技術審查指導原則》[4]于2019年發(fā)布，該文件充分考慮了2019版的ISO 14971中的相關規(guī)定。要求審評機構在醫(yī)療器械技術審評過程中充分運用風險管理，以評估收益-風險。這一要求適用于醫(yī)療器械全生命周期的過程，從醫(yī)療器械的設計到銷售。

4.小結

總體而言，ISO 14971為醫(yī)療器械開發(fā)和風險管理程序的實施制定一個框架。該標準強調了評估醫(yī)療器械臨床風險的必要性，協助制造商識別與其產品相關的危險、分析評估并管控風險，通過設計、生產及對生產后期環(huán)節(jié)的有效監(jiān)控，在該標準的指導下，醫(yī)療器械終端用戶將更加安全。

該標準所提出的對醫(yī)療器械“全生命周期風險管理”理念及應用，從另一方面來看，同樣也適用于處理日常事務的風險研判、控制、跟蹤及改進，在變革中不斷優(yōu)化和提升工作效能，不斷完善相關工作機制。