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    苯扎貝特緩釋片的制備及體外釋放研究

    2021-05-12 09:14:52劉竹馮煜馬久太肖功勝魏榮石輝吳云生邢濤
    生物化工 2021年2期
    關(guān)鍵詞:貝特羧甲基緩釋片

    劉竹,馮煜,馬久太,肖功勝,魏榮,石輝,吳云生,邢濤*

    (1.陜西步長制藥有限公司,陜西咸陽 712000;2.楊凌步長制藥有限公司,陜西咸陽 712100;3.陜西省食品藥品檢驗研究院,陜西西安 710065)

    高血脂癥的患病原因主要與不良生活習(xí)慣有關(guān)。隨著生活水平的提高,人們的食物主要以蛋、油炸食品等高熱量、高膽固醇食物為主,同時現(xiàn)代人的生活節(jié)奏加快、工作壓力大,戶外運動逐漸減少等不良生活習(xí)慣直接導(dǎo)致高血脂人群數(shù)量的增加[1],并且呈現(xiàn)年輕化的趨勢,甚至在兒童群體也很常見[2]。

    苯扎貝特為氯貝丁酸衍生物類(貝特類)血脂調(diào)節(jié)藥,能有效地降低血漿膽固醇[3-4],同時升高HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)水平[5]。苯扎貝特口服吸收快,半衰期短,因此國外研制生產(chǎn)了苯扎貝特緩釋片,只需每日服用一次即可,既方便使用,又能平穩(wěn)降低血漿膽固醇,降低毒副作用。

    在臨床效果方面,苯扎貝特緩釋片更有利于穩(wěn)定血脂水平。在國外,苯扎貝特緩釋片已應(yīng)用了很長時間,積累了大量的臨床經(jīng)驗,緩釋片劑是苯扎貝特的首選劑型,國內(nèi)已有研究機構(gòu)或企業(yè)在研制苯扎貝特緩釋制劑,但目前均沒有獲得生產(chǎn)批件。苯扎貝特緩釋片的研制成功將為患者提供療效更好的緩釋制劑,降低服藥成本,提高產(chǎn)品療效,而且本品上市后將借助劑型的優(yōu)勢,進一步擴大市場份額,提高產(chǎn)品競爭力。

    1 材料與方法

    1.1 儀器

    SHK-6型濕法混合制粒機,西安潤天制藥機械有限公司;DP30A型單沖壓片機,北京國藥龍立科技有限公司;JGB-5D高效糖衣薄膜包衣機,浙江小倫制藥機械有限公司;CT-C0型熱風(fēng)循環(huán)烘箱,常州倍成干燥設(shè)備公司;RZQ-8D型溶出取樣系統(tǒng)、RCZ-8M型溶出試驗儀,天津天大天發(fā);UV-2600紫外分光度計,日本島津;S400-uMix型pH計,德國梅特勒。

    1.2 試藥與試劑

    市售苯扎貝特緩釋片(批號04308),德國STADA;苯扎貝特,牡丹江恒遠藥業(yè)有限公司;羥丙甲纖維素(Hydroxypropyl Methyl Cellulose,HPMC)E5LV、E50LV,美國DOW;淀粉,山東聊城阿華制藥有限公司;羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂,安徽山河藥用輔料股份有限公司;藥用級乙醇,梅河口市阜康酒精有限責(zé)任公司。

    1.3 試驗方法

    1.3.1 苯扎貝特緩釋片的制備

    稱取適量的苯扎貝特、HPMC E5LV、HPMC E50LV、淀粉于濕法混合制粒機中,開啟攪拌槳和切刀進行混合,噴霧加入70%乙醇制粒,將濕顆粒整粒后在熱風(fēng)循環(huán)烘箱中于50 ℃干燥,干顆粒經(jīng)整粒后,加入適量的羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂混合均勻,壓片,包衣,即得,每片含主藥為0.4 g。

    1.3.2 制備工藝優(yōu)化

    1.3.2.1 緩釋材料比例

    保持緩釋材料總用量為7.5%不變,分別考察羥丙甲纖維素E5LV與羥丙甲纖維素E50LV的比例為3∶1、2∶1、1∶1和1∶2時的釋放度。按照《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》中非模型依賴相似因子(f2)方法,對自制樣品和參比制劑(市售苯扎貝特緩釋片)的釋放度進行對比研究。

    1.3.2.2 羧甲基淀粉鈉用量

    分別考察羧甲基淀粉鈉用量為2%、4%和6%時對釋放度的影響。羧甲基淀粉鈉采用外加法,并通過調(diào)整稀釋劑用量使片重保持不變。對自制樣品和參比制劑的釋放度進行對比研究。

    1.3.3 不同介質(zhì)下體外釋放行為對比

    按照釋放度測定法,以氯化鈉鹽酸溶液(pH 1.2)、醋酸鹽緩沖液(pH 4.0)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)及水均為900 mL為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50 r/min,分別依法對自制樣品和市售樣品進行操作,30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min 時,分別取溶液10 mL,濾過,并同時在操作容器中補充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì),濾過,精密量取續(xù)濾液適量,用釋放介質(zhì)稀釋制成10 μg/mL的溶液,搖勻,作為供試品溶液進行釋放度測定。對自制樣品和參比制劑的釋放度進行對比研究。

    1.3.4 苯扎貝特緩釋片釋放度測定方法

    按照《中國藥典》(2015年版四部)溶出度與釋放度測定法第二法,以磷酸鹽緩沖液pH 6.8(取氫氧化鈉0.896 g、磷酸二氫鉀6.805 g,加水溶解稀釋至1 000 mL,用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為6.8)900 mL為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50 r/min。依法操作,經(jīng)30 min、90 min和180 min時,分別取溶液10 mL,濾過,并同時在操作容器中補充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì),精密量取續(xù)濾液適量,用釋放介質(zhì)稀釋制成10 μg/mL左右的溶液,搖勻,作為供試品溶液,采用紫外分光光度計在228 nm的波長處分別測定吸光度。

    1.3.5 苯扎貝特標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

    取苯扎貝特對照品適量,精密稱定,加釋放介質(zhì)稀釋制成100 μg/mL左右的苯扎貝特溶液,作為對照品溶液貯備液。分別精密量取對照品貯備液到一定容積的量瓶中,用釋放介質(zhì)稀釋至刻度,搖勻,分別配制成約相當(dāng)于完全釋放度濃度的20%、40%、80%、120%、160%的線性試驗供試品溶液。照擬定的釋放度測定方法,測定吸光度,繪制苯扎貝特吸光度-濃度曲線。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 苯扎貝特標(biāo)準(zhǔn)曲線

    苯扎貝特緩釋片在2.026~16.210 μg/mL范圍內(nèi)線性方程為Y=0.052 0X+0.007 9,其中r=0.999 5。

    2.2 緩釋材料對緩釋片體外釋放的影響

    圖1結(jié)果表明,當(dāng)處方中緩釋材料總量不變時,緩釋片釋藥速率隨著HPMC E5LV用量增加而加快,這是因為HPMC E5LV較HPMC E50LV粘度低。通過與參比制劑體外釋放度相似性比較,確定二者的比例為2∶1。

    圖1 緩釋材料間比例(E5LV∶E50LV)對釋放度的影響

    羥丙甲纖維素是緩控釋制劑中應(yīng)用較多的一種親水凝膠骨架材料,此類骨架片口服后在體內(nèi)發(fā)生水化作用生成凝膠,藥物可通過擴散、溶蝕以及擴散與溶蝕相結(jié)合方式釋放藥物,其特點是羥丙甲纖維素凝膠骨架能夠完全溶解,藥物可以完全釋放,生物利用度高[8]。本試驗篩選處方時固定緩釋材料總量,調(diào)節(jié)羥丙甲纖維素E5LV和E50LV的比例,其二者比例不同所形成的凝膠強度也會有差異。羥丙甲纖維素E5LV粘度低,羥丙甲纖維素E50LV粘度較E5LV高,緩釋作用羥丙甲纖維素E50LV較E5LV強,故制劑釋放度隨著羥丙甲纖維素E50LV比例的增大而降低。當(dāng)一種羥丙甲纖維素的粘度和緩釋作用無法滿足要求時,可以考慮用兩種羥丙甲纖維素調(diào)節(jié)成一定比例以達到制劑釋放度要求。

    2.3 崩解劑對緩釋片體外釋放的影響

    圖2結(jié)果表明,羧甲基淀粉鈉用量為2%~4%時,藥物的釋放速率隨用量增加而加快;羧甲基淀粉鈉用量為4%~6%時,隨著用量增加,藥物的釋放速率沒有顯著變化。根據(jù)與參比制劑釋放度相似性比較,確定崩解劑的用量為4%。

    圖2 羧甲基淀粉鈉用量對釋放度的影響

    2.4 自制樣品與參比制劑體外釋放行為對比

    如圖3所示,自制苯扎貝特緩釋片在4種介質(zhì)中與參比制劑的相似因子均大于50,且沒有出現(xiàn)“突釋”現(xiàn)象[9],達到藥物緩慢釋放的目的。根據(jù)《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》,非模型依賴相似因子f2值高于50時,可認為兩條曲線具有相似性,受試樣品與參比樣品具有等效性。

    圖3 4種釋放介質(zhì)下苯扎貝特緩釋片的釋放度測定結(jié)果

    研究緩控釋制劑藥物釋放機制時,通常采用數(shù)學(xué)模型對藥物釋放曲線進行擬合,然后根據(jù)擬合結(jié)果對釋藥機制進行推斷[6]。一般可用零級方程、一級方程及Higuchi方程等擬合[7],擬合方法、擬合方程及相關(guān)系數(shù)見表1。擬合時以相關(guān)系數(shù)r最大者為最佳擬合結(jié)果。由結(jié)果可知,一級方程的相關(guān)系數(shù)r最大,故自制苯扎貝特緩釋片在釋放介質(zhì)中的釋放機制接近一級釋藥模型。Higuchi方程擬合相關(guān)性較差,說明制劑釋藥方式不是單純的擴散機制,自制苯扎貝特緩釋片可能為擴散與骨架溶蝕相協(xié)同的釋藥機制。

    表1 釋藥模型及相關(guān)系數(shù)

    3 結(jié)論

    苯扎貝特緩釋片最佳制備工藝為羥丙甲纖維素E5LV和E50LV的比例為2∶1、羧甲基淀粉鈉用量為4%;制劑在氯化鈉鹽酸溶液、醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液及水4種介質(zhì)中的相似因子f2均大于50,體外釋藥符合一級動力學(xué)方程,與參比制劑體外溶出行為相似。

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