太藤丘疹紅皮病的研究進(jìn)展

李群燕，孔祥君，聶振華

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

太藤丘疹紅皮?。≒apuloerythroderma of Ofuji，PEO），又稱奧富吉丘疹紅皮病，是一種獨特且少見的臨床疾病，最早由Ofuji等描述。PEO的特征是由紅色，棕色到褐色的實性丘疹，皮疹泛發(fā)并相互融合而形成瘙癢性的紅皮病樣改變，在腋部、腘窩及腹股溝等皮膚褶皺部位無皮疹或很少，稱“折疊椅征”（Desk-chair sign）。皮疹亦可沿皮膚張力線（Langer line）分布，可伴有掌跖角化過度。本病不侵犯黏膜，有劇烈瘙癢。主要發(fā)生在老年男性，病程呈慢性過程。

1 病因

PEO可能與諸如惡性腫瘤，感染和藥物攝入等潛在疾病，以及特應(yīng)性素質(zhì)相關(guān)；然而，其發(fā)病機制仍不清楚。

Wick等[1-7]指出，有部分PEO病例合并腫瘤，且PEO可能為一種典型的皮膚副腫瘤綜合征，PEO相關(guān)腫瘤以T細(xì)胞淋巴瘤為主，并包括霍奇金淋巴瘤，急性髓細(xì)胞性白血病等，并有部分實體腫瘤如胃癌、結(jié)腸腺癌，肝細(xì)胞癌以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的報道。

PEO可能與其他皮膚副腫瘤綜合征并存或先后發(fā)。Goto等[8]報道1例75歲的日本男性患者表現(xiàn)出了泛發(fā)丘疹伴瘙癢，但褶皺部位不受累及的典型PEO表現(xiàn)皮疹，但同時出現(xiàn)了肢端丘疹角化，額面部銀屑病樣丘疹鱗屑的Bazex綜合征表現(xiàn)。PEO與Bazex綜合征所表現(xiàn)出的皮疹共存于同一患者中，后該患者被診斷為原發(fā)肝細(xì)胞癌。

PEO在皮損形成機制上可能以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)為主。其免疫機制與特應(yīng)性皮炎存在部分相同。大多數(shù)PEO患者中觀察到外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多和血清IgE水平升高。Teraki等[9]對2例PEO患者外周血與組織中淋巴細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在這2個病例中，分泌白細(xì)胞介素（IL）-4與IL-13的CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞比健康對照者顯著升高，而在PEO治療緩解后，這二者百分比出現(xiàn)顯著下降。分泌干擾素（IFN）-γ的CD4+T淋巴細(xì)胞在PEO患者的循環(huán)血中百分比降低。以上提示Th2細(xì)胞可能參與到PEO的病因之中，這也正印證了PEO患者臨床上出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞及IgE的顯著升高，因為Th2細(xì)胞正是影響IgE產(chǎn)生與嗜酸性粒細(xì)胞存活的決定性因素。此外，分泌IL-22的CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞百分比較健康對照者也顯著升高，并隨著病情緩解下降，但這些淋巴細(xì)胞并不同時分泌IL-17，這提示這一類淋巴細(xì)胞可能屬于Th22細(xì)胞的一個亞群；IL-22有強烈的促炎性反應(yīng)作用，可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增生與上皮增殖，故Th22細(xì)胞可能在PEO皮疹的表皮改變中起到重要作用。在PEO患者的外周血中，表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CLA）的CD4+與CD8+T淋巴細(xì)胞百分比較健康對照者也顯著升高，而這些細(xì)胞也同時表達(dá)趨化因子受體（CCR）4，在疾病緩解期，這一類細(xì)胞百分比出現(xiàn)明顯下降，這也提示其參與了PEO的炎性反應(yīng)過程。胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子（TARC）為組織中表達(dá)CCR4淋巴細(xì)胞遷移的關(guān)鍵趨化因子，在疾病緩解期，TARC也出現(xiàn)了顯著下降，這也佐證了TARC與CCR4在PEO的病因中扮演了重要角色。

近來的研究顯示特應(yīng)性皮炎（AD）受到Th2與Th22細(xì)胞的調(diào)節(jié)，而TARC與CCR4也被認(rèn)為在AD的病因中起到重要作用。PEO目前被認(rèn)為可以由多種病因引發(fā)，其中包括惡性腫瘤，感染以及藥物，AD也在部分PEO病例中被報道。盡管PEO多發(fā)生在老年人，臨床表現(xiàn)與AD有明顯不同，但在這二者疾病演進(jìn)中，細(xì)胞因子，歸巢行為以及趨化因子受體可能扮演著相同的角色。Teraki等[9]因而認(rèn)為Th2/Th22細(xì)胞的數(shù)量，T細(xì)胞CLA以及CCR4的表達(dá)，以及血清TARC水平均在PEO患者的外周血中升高，并與病情變化平行發(fā)展。提示皮膚歸巢Th2/Th22細(xì)胞在PEO的病因中起到了重要作用。

此外，口服和局部皮質(zhì)類固醇，補骨脂素光化學(xué)療法（PUVA）和環(huán)孢菌素均對PEO有效。以上表明PEO很可能是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚病。

2 診斷

在PEO的診斷中，臨床特征是有鮮明特異性的，其特征性的屈側(cè)不受累及的“折疊椅征”可以為診斷提供有力支持，其診斷價值要高于組織活檢及其他檢查手段。Apalla等[10]使用皮膚鏡鏡對PEO的丘疹樣皮損進(jìn)行觀察，被觀察區(qū)域在皮膚鏡下表現(xiàn)為重復(fù)出現(xiàn)的點狀血管結(jié)構(gòu)，其周邊被白色暈狀結(jié)構(gòu)所包繞。此皮膚鏡下表現(xiàn)與皮損病理上棘層增厚，表皮乳頭瘤狀增生相關(guān)。事實上幾乎所有出現(xiàn)表皮乳頭瘤狀增生組織特點的皮損其皮膚鏡下均可出現(xiàn)上述表現(xiàn)。同時，真皮層浸潤的致密炎性細(xì)胞可能在皮膚鏡下表現(xiàn)成黃白色無結(jié)構(gòu)的斑片區(qū)域。PEO的病理改變被認(rèn)為并無很強的特異性，其常見組織學(xué)特點包括角化不全，不規(guī)則的棘層增厚，乳頭瘤樣增生，海綿水腫，以及真皮淺層輕度的炎性細(xì)胞浸潤，浸潤細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，可以見到稀疏分布的嗜酸性粒細(xì)胞與漿細(xì)胞。

故關(guān)于PEO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Torchia等[11]提出4條主要標(biāo)準(zhǔn)及5條次要標(biāo)準(zhǔn)，其中臨床資料及實驗室檢查結(jié)果占據(jù)大部分條目。見表1。

表1 Torchia等[11]制定的太藤丘疹紅皮病診斷標(biāo)準(zhǔn)

PEO?？砂榘l(fā)多種疾病，Hayakawa等[12]報道1例75歲日本男性患者，軀干四肢泛發(fā)丘疹斑塊及水腫性紅斑2年，臨床癥狀表現(xiàn)為較為典型的太藤丘疹紅皮病，而組織活檢及直接免疫熒光提示了大皰型類天皰瘡。Ochi等[13]報道1例81歲中國男性患者，軀干和上肢出現(xiàn)瘙癢性的紅斑水皰3個月。組織活檢及直接免疫熒光（DIF）提示在真皮乳頭部位出現(xiàn)了IgA的顆粒狀沉積，作者認(rèn)為該患者所表現(xiàn)出的PEO是其皰疹樣皮炎的一種特殊臨床表現(xiàn)。Wang等[14]報道1例77歲的中國老年男性，軀干四肢出現(xiàn)了典型的PEO特征性皮損，通過骨髓活檢證實了他同時患有骨髓異常增生綜合征，患者于確診5個月后死于肺炎。與經(jīng)典PEO不同的是，該患者血清IgE水平及外周血嗜酸性細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計數(shù)均正常，故該作者認(rèn)為PEO可能與多種自身免疫性疾病伴發(fā)，或者為某些系統(tǒng)性疾病的皮膚表現(xiàn)，上述此類PEO應(yīng)歸入繼發(fā)性PEO范疇。

同時Bettoli等[15]認(rèn)為老年人松弛的皮膚條件促成了一些皮膚病出現(xiàn)屈側(cè)較少受到摩擦和刺激的影響，從而避免了例如剝脫性皮炎等泛發(fā)型皮疹的累及，故臨床上可能存在相當(dāng)數(shù)量其他明確的皮膚疾病因老年人皮膚特點而模擬出現(xiàn)PEO特征的情況，應(yīng)歸入“PEO模式”皮膚病或假性PEO范疇。

3 治療

在PEO的治療策略選擇中，準(zhǔn)確鑒別PEO的原發(fā)性以及區(qū)分繼發(fā)性PEO與假性PEO非常重要。同時應(yīng)當(dāng)積極治療PEO可能合并的其他疾病。對于原發(fā)性PEO的治療，傳統(tǒng)治療手段包括糖皮質(zhì)激素外用，系統(tǒng)使用維甲酸類藥物、環(huán)孢菌素以及窄波紫外線的光療。Mutluer等[16]聯(lián)合阿維A與PUVA治療了1例60歲的男性PEO患者，在治療第3周時取得了滿意效果，患者臨床癥狀及外周血嗜酸性粒細(xì)胞，血清IgE水平均表現(xiàn)出下降趨勢，病情在治療后4個月內(nèi)未有復(fù)發(fā)，作者同時回顧了既往3例聯(lián)合維A酸藥物與PUVA治療PEO的報道，以及15例單獨使用PUVA或維A酸藥物治療PEO的案例，認(rèn)為2種治療手段聯(lián)用可以使治療更快起效并降低復(fù)發(fā)率。Allegue等[17]及Qureshi等[18]系統(tǒng)使用甲氨蝶呤治療PEO證明有效。Dupilumab是IL-4/IL-13單抗，能夠特異性地與IL-4 α受體亞單位結(jié)合，高效阻斷細(xì)胞因子IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號通路。Teraki等[19]應(yīng)用Dupilumab治療2例口服糖皮質(zhì)激素藥物治療無效的PEO患者，Dupilumab首周起始劑量為600 mg，后續(xù)治療為每周300 mg，2例患者分別在用藥2個月與4個月后出現(xiàn)明顯病情緩解，并在減量至每4周300 mg后，效果分別維持了9個月與10個月。

4 結(jié)論

PEO可能為一組異質(zhì)性疾病，臨床診斷有賴于對其他皮膚疾病的排除，特發(fā)的PEO可能只占診斷病例的少部分，故臨床應(yīng)密切注意特征性的“折椅征”對于太藤紅皮病的診斷價值，其診斷價值可能更高于外周血嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的改變，以及血清IgE水平的升高，因為實驗室檢查結(jié)果同樣可受到多種不同因素的影響，因此特異性低于臨床特征性的表現(xiàn)；同時由于老年人皮膚條件的影響，可以造成多種皮膚疾病模擬出PEO的臨床特點，故鑒別繼發(fā)性PEO與假性PEO非常重要。相對于刻意追求典型太藤紅皮病的確診，建立“太藤紅皮病樣皮病”這一概念可能更有利于臨床醫(yī)師對于此類疾病的歸納處理。PEO皮損的形成與變態(tài)反應(yīng)機制相關(guān)，故治療上可選用抗炎，促淋巴細(xì)胞凋亡手段，糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢菌素、甲氨喋呤以及調(diào)整表皮分化的維甲酸類藥物可能都有利于PEO的緩解，在無明確診療指南的條件下，對多種因素導(dǎo)致紅皮病的治療方案值得臨床醫(yī)師參考。新型的生物制劑可針對性地拮抗多種細(xì)胞因子作用途徑，可以作為PEO治療的新手段。