亞低溫治療前主動(dòng)降溫控制對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后分析

黃淑清 王兆康

南寧市第八人民醫(yī)院新生兒科，廣西南寧 530001

新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）是新生兒窒息的嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致新生兒死亡和殘疾的重要原因[1]，在發(fā)達(dá)國(guó)家HIE發(fā)生率為0.15%，而在中國(guó)發(fā)生率為0.3%～0.6%，其中30%在圍產(chǎn)期死亡[2-3]。目前主要以維持良好通氣、維持血壓穩(wěn)定、維持血糖正常高限、控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、消除腦干癥狀等綜合治療[4]。但新生兒窒息并發(fā)HIE發(fā)病急、進(jìn)展快、預(yù)后差，中、重癥患者多遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其預(yù)后受治療及時(shí)性和措施合理準(zhǔn)確性影響。臨床上使用多種手段以減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如高濃度鈉輸注、神經(jīng)藥物輸注等，但亞低溫治療是目前公認(rèn)最有價(jià)值的治療方法[5-10]。有效的亞低溫治療建議在6 h內(nèi)開始[11]，最遲不超12 h[12]。但由于亞低溫治療前需復(fù)蘇搶救，以及復(fù)蘇后的綜合檢查治療，常導(dǎo)致亞低溫多在生后4～6 h甚至12 h方能實(shí)施。為了解在實(shí)施亞低溫前主動(dòng)降低體溫是否會(huì)影響亞低溫療效，是否會(huì)降低后遺癥發(fā)生等，南寧市第八人民醫(yī)院（我院）在2016年1月至2018年12月進(jìn)行了為期3年的研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月于我院治療的新生兒窒息并發(fā)HIE患兒進(jìn)行前瞻性研究，簡(jiǎn)單抽樣法抽取60例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組（復(fù)蘇后亞低溫治療前主動(dòng)降溫）和對(duì)照組（亞低溫治療前常規(guī)復(fù)溫），最后征集到研究組32例，對(duì)照組28例，研究組男17例，女15例，孕齡35～42周，平均（38.21±1.65）周，出生 1 min Apgar評(píng)分1～5分，平均（2.6±0.4）分，其中中度HIE為18例，重度HIE為14例。對(duì)照組男15例，女13例，孕齡35～ 42周，平均（38.33±1.57）周，出生1 min Apgar評(píng)分1～5分，平均（2.5±0.6）分，其中中度HIE為17例，重度HIE為11例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組診斷均符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的標(biāo)準(zhǔn)[13]。

1.2 亞低溫治療準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)

胎齡≥35 周，出生體重≥2300 g，同時(shí)存在下列情況：①有胎兒宮內(nèi)窘迫的證據(jù)同時(shí)臍帶動(dòng)脈血?dú)馑釅A度pH≤7.0；②有重度新生兒窒息的證據(jù)或輕度窒息同時(shí)臍帶動(dòng)脈血?dú)馑釅A度pH≤7.0；③有新生兒HIE或動(dòng)態(tài)腦電圖（aEEG）腦功能監(jiān)測(cè)異常的證據(jù)[12]；④治療前簽知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并宮內(nèi)感染、凝血異常、畸形、先天性遺傳代謝病、中途退出研究者。所有研究對(duì)象家長(zhǎng)均簽署知情同意書，本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的同意。

1.3 治療方法

兩組均進(jìn)行相同的綜合治療，與實(shí)施亞低溫治療方法一樣，實(shí)施前均進(jìn)行臨床病情評(píng)估，完善凝血、血常規(guī)、血生化、血?dú)?、頭顱B超等檢查，監(jiān)測(cè)aEEG，行臍靜脈導(dǎo)管置管、留置導(dǎo)尿。使用美國(guó)BLAN-KELⅢ型水循環(huán)全身亞低溫毯，將溫度探頭置入直腸并固定以監(jiān)測(cè)中心體溫，1～2 h達(dá)目標(biāo)溫度33～34℃，亞低溫治療72 h后以0.5 ℃/h速度復(fù)溫，5～7 h升至36.5℃。持續(xù)監(jiān)測(cè)aEEG至復(fù)溫后24 h；對(duì)照組復(fù)蘇后常規(guī)在輻射臺(tái)或暖箱內(nèi)快速?gòu)?fù)溫，使中心溫度維持在36.5～37℃，研究組復(fù)蘇后，血氧及循環(huán)改善、血壓穩(wěn)定后通過降低周圍環(huán)境溫度進(jìn)行主動(dòng)降溫，使中心溫度控制在35～36.2℃。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組治療前和治療后24 h后行振幅腦電圖檢查，進(jìn)行aEEG圖像評(píng)分比較[14]；兩組治療前及治療后1周行新生兒神經(jīng)行為評(píng)分（NBNA評(píng)分）[4]，比較治療前后得分情況（NBNA評(píng)分35≤分為異常，＞35分為正常）；兩組均于治療前及治療后1周抽血檢測(cè)血漿超氧化物歧化酶（SOD）、血漿硝基絡(luò)氨酸（NT）、血漿亞硝酸鹽（NO2-），比較相關(guān)指標(biāo)的變化[15]；比較兩組治療期間驚厥發(fā)生頻率及意識(shí)、吸吮能力、肌張力、原始反射恢復(fù)時(shí)間；隨訪12個(gè)月，觀察兩組腦癱、癲癇、智力障礙等后遺癥發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組aEEG圖像評(píng)分比較

兩組按中度HIE和重度HIE分別進(jìn)行治療前和治療后24 h的aEEG圖像評(píng)分比較，治療前兩組aEEG圖像評(píng)分意義比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組中度和重度HIE患兒，復(fù)溫24 h后aEEG圖像評(píng)分均比治療前得分高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而復(fù)溫24 h后中度HIE患兒比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），重度HIE患兒兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后NBNA評(píng)分比較

兩組治療前NBNA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后1周NBNA評(píng)分均比治療前得分高，但研究組得分較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組 aEEG 圖像評(píng)分比較（，分）

表1 兩組 aEEG 圖像評(píng)分比較（，分）

組別 n 中度HIE重度HIE治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值研究組 32 2.29±0.87 6.72±1.36 4.681 ＜0.05 1.89±1.12 5.46±1.14 2.39 ＜0.05對(duì)照組 28 2.16±0.93 6.45±1.69 4.274 ＜0.05 1.91±1.06 4.11±0.86 2.107 ＜0.05 t值 0.376 0.432 0.186 2.695 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組治療前后NBNA評(píng)分比較（，分）

表2 兩組治療前后NBNA評(píng)分比較（，分）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 28 27.73±4.35 32.43±4.67 8.866 ＜0.05研究組 32 27.82±4.41 38.21±3.78 13.729 ＜0.05 t值 0.932 6.018 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)比較

兩組治療前氧化應(yīng)激反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），亞低溫治療結(jié)束1周后兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)均有改善，但研究組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較（）

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較（）

-（μmol/L） NT（nmol/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=28）113.21±16.48139.26±16.15-2.011 ＜0.0532.95±2.11 22.64±1.59 4.923 ＜0.05 4.36±0.47 2.45±0.26 4.337 ＜0.05研究組（n=32）115.42±15.67167.98±18.92-2.635 ＜0.0532.04±2.09 14.51±1.4 6.476 ＜0.05 4.29±0.43 1.62±0.20 12.836 ＜0.05 t值 0.349 -4.853 0.276 7.842 0.219 6.124 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 SOD（U/mL） NO2

2.4 兩組驚厥發(fā)生頻率和體征改善時(shí)間比較

研究組亞低溫意識(shí)、吸吮能力、肌張力、原始反射恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組，驚厥發(fā)生頻率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組驚厥發(fā)生頻率和體征改善時(shí)間比較（）

表4 兩組驚厥發(fā)生頻率和體征改善時(shí)間比較（）

組別 n 意識(shí)恢復(fù)（d）吸吮能力恢復(fù)（d）肌張力恢復(fù)（d）原始反射恢復(fù)（d）驚厥發(fā)生頻率（次/周）對(duì)照組 284.58±1.644.91±1.805.56±1.246.50±1.28 6±2研究組 323.01±0.623.73±1.053.80±1.134.36±0.75 4±1 t值 5.629 4.713 8.951 7.041 2.981 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.5 兩組后遺癥發(fā)生情況比較

隨訪12個(gè)月，兩組均有多種后遺癥發(fā)生，包括有腦癱、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、智力障礙，且1例患者可以存在多種后遺癥，研究組共5例、對(duì)照組共8例發(fā)生后遺癥，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組后遺癥發(fā)生率比較［n（%）］

2.6 兩組微循環(huán)再充盈時(shí)間及血?dú)夥治霰容^

兩組微循環(huán)再充盈時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），血?dú)夥治鏊嶂卸景l(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組微循環(huán)再充盈時(shí)間及血?dú)夥治霰容^

3 討論

HIE是圍產(chǎn)期窒息導(dǎo)致新生兒腦細(xì)胞發(fā)生缺氧缺血性改變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)障礙或留下后遺癥。其發(fā)病機(jī)制為機(jī)體缺氧狀態(tài)下腦組織有氧代謝耗竭、無氧代謝增加而導(dǎo)致大量酸性物質(zhì)堆積，酸環(huán)境下氧自由基產(chǎn)生、腦細(xì)胞鈣離子和鈉離子內(nèi)流致腦水腫和腦細(xì)胞壞死、出血和腦梗死[16]。HIE損傷分兩個(gè)階段，原發(fā)損傷為缺氧引起的腦損傷和再管注損傷，繼發(fā)損傷為二次能量耗竭和遲發(fā)性腦死亡，以后者為甚[17-18]。

由于腦細(xì)胞壞死后無再生能力，故如何減輕腦細(xì)胞的水腫，減少腦細(xì)胞的壞死，特別是減輕繼發(fā)損傷，盡早挽救瀕臨死亡腦細(xì)胞是救治關(guān)鍵。目前公認(rèn)，HIE時(shí)減少二次能量衰竭可減輕神經(jīng)損傷和減少死亡率，而發(fā)病至二次能量衰竭時(shí)存在潛伏期，該潛伏期即為治療時(shí)間窗[19]，該時(shí)間窗在動(dòng)物模型約6～15 h，而在人類新生兒可能更短[20]，在該治療時(shí)間窗的有效治療可以避免及減少第二次能量衰竭發(fā)生，因此盡早進(jìn)行亞低溫治療是最有效的治療方法，其機(jī)制可能是：①抑制腦細(xì)胞凋亡，減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的破壞；②延緩缺氧腦細(xì)胞去極化以減少細(xì)胞毒性因子釋放；③減少興奮性氨基酸、氧自由基、細(xì)胞色素C等釋放以減少神經(jīng)元凋亡；④減少腦細(xì)胞氧耗和降低腦細(xì)胞代謝，減輕酸性物質(zhì)產(chǎn)生，同時(shí)減少腦細(xì)胞線粒體損傷，維持線粒體膜點(diǎn)位，減少鈣、鈉離子和水內(nèi)流，減輕腦水腫，挽救瀕臨死亡腦細(xì)胞[21-22]。亞低溫的療效，除與中心溫度有關(guān)外，尚與開始治療時(shí)間有關(guān)，普遍認(rèn)為，在缺氧缺血發(fā)生后6 h內(nèi)開始效果確切，6～12 h尚且有效，超12 h后，由于腦細(xì)胞能量衰竭和水腫壞死嚴(yán)重，效果不佳。Reinboth等[23]對(duì)腦血氧缺血小鼠進(jìn)行不同時(shí)間亞低溫治療發(fā)現(xiàn)，0～4 h和2～6 h開始治療均可短期對(duì)腦細(xì)胞起保護(hù)作用，但0～4 h開始組對(duì)運(yùn)動(dòng)功能和海馬萎縮能提供長(zhǎng)期保護(hù)能力，而2～6 h組并無此保護(hù)作用。

盡管醫(yī)療界共識(shí)越早亞低溫治療效果越好，但國(guó)內(nèi)外窒息復(fù)蘇規(guī)范強(qiáng)調(diào)復(fù)蘇時(shí)保暖可提高復(fù)蘇成功率及減少寒冷損傷導(dǎo)致的并發(fā)癥，為減少可能發(fā)生的醫(yī)療糾紛，目前國(guó)內(nèi)外均在復(fù)蘇后給予保暖，極少有臨床醫(yī)生打破這固有思維。但臨床工作中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于重度HIE，中心體溫越高其驚厥發(fā)生率越高，其神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)越慢。本研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)蘇成功、生命體征穩(wěn)定后主動(dòng)降溫，可明顯改善重度HIE的aEEG圖像評(píng)分，減少驚厥發(fā)生，神經(jīng)功能恢復(fù)加快，NBNA評(píng)分得分增加，而死亡率并無增加，且遠(yuǎn)期觀察發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥減少；其機(jī)理考慮為主動(dòng)降溫，使中心溫度低于正常體溫而高于35 ℃，其實(shí)際為淺程度的亞低溫治療，減少腦細(xì)胞代謝和減少或避免第二次能量衰竭，減少氧自由基等毒性物質(zhì)產(chǎn)生，有效保護(hù)瀕臨死亡腦細(xì)胞。復(fù)蘇后主動(dòng)降溫，在真正實(shí)施亞低溫治療時(shí)，其到達(dá)目標(biāo)溫度時(shí)間更短，以減少腦細(xì)胞凋亡；且主動(dòng)降溫相對(duì)于復(fù)溫后待亞低溫治療指征明確后再降溫，其體溫波動(dòng)明顯減少，避免了體溫過度波動(dòng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的損傷。對(duì)于主動(dòng)降溫的HIE患兒，由于體溫未低于34 ℃，并未增加寒冷損傷機(jī)率及死亡率。主動(dòng)降溫后發(fā)現(xiàn)，研究組患兒膚色較對(duì)照組偏紫，微循環(huán)再充盈時(shí)間及酸中毒發(fā)生率兩組無差異，提示主動(dòng)降溫對(duì)于循環(huán)影響極小，無加重病情因素。

HIE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，需聯(lián)合治療方可擴(kuò)大治療時(shí)間窗，提高療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，為HIE提供最大的獲益[24]。盡管亞低溫前主動(dòng)降溫可能對(duì)患兒預(yù)后有益，但主動(dòng)降溫是否存在其他積極作用或未被發(fā)現(xiàn)的副作用、后遺癥，以及其安全性，有待后期大數(shù)據(jù)多中心進(jìn)一步研究。