理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究

王 磌 吳宗貴 畢育學(xué) 于 寧 王曉峰

1.山東省立第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東濟(jì)南 250031；2.海軍醫(yī)科大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200003；3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西西安 710061；4.貴州益佰制藥股份有限公司醫(yī)學(xué)部，貴州貴陽(yáng) 550008；5.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，新疆烏魯木齊 830099

近年來(lái)心血管病患病率持續(xù)上升高于其他疾病[1]。心肌缺血引發(fā)心絞痛，靜息休息或口服硝酸甘油一定程度上可以緩解[2]。西藥治療冠心病具有顯著療效，但往往伴有毒副作用。穩(wěn)定型心絞痛在現(xiàn)行中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)中屬于胸痹心痛、真心痛的范疇[3-4]，臨床發(fā)現(xiàn)中藥及中成藥治療冠心病具有一定的優(yōu)勢(shì)[5-6]，療效顯著，副作用小。

理氣活血滴丸是民族藥大果木姜子（苗藥）與三味中藥（冰片、川芎、薤白）制成，具有芳香溫通的功效，又可理氣活血，兼具行氣止痛之功效。有研究報(bào)道[7-10]可增加離體的小鼠心臟的冠脈流量、減慢心率、降低心肌收縮力，使小鼠缺氧存活時(shí)間延長(zhǎng)，緩解小鼠疼痛，使既往痛閾值提高，改善左心室功能及抑制心肌細(xì)胞凋亡等作用。另有報(bào)道顯示[11-12]單獨(dú)使用理氣或與其他藥物聯(lián)合對(duì)慢性穩(wěn)定型心絞痛有很好的治療和預(yù)防作用。為進(jìn)一步探討理氣活血滴丸在臨床使用中的安全性和有效性進(jìn)行試驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年3月至2017年8月選取山東省交通醫(yī)院收治的185例年齡40歲及以上的患者，符合《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南（2007）》[13]冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛（一段時(shí)間內(nèi)心絞痛發(fā)作的疼痛程度、次數(shù)、原因等沒有顯著變化）診斷，且滿足以下三個(gè)條件之一：既往有心肌梗死病史的診斷，同時(shí)合并有心電圖異常，即ST-T段改變；既往曾做過(guò)冠脈造影/CTA（CT血管成像），結(jié)果提示有不少于一支的冠脈管腔狹窄，程度＞50%；或者有過(guò)放射性核素檢查，檢查結(jié)果為冠心病。血常規(guī)、肝腎功能要滿足一定要求；同時(shí)排除患有嚴(yán)重心肺功能疾病或合并會(huì)干擾療效判斷的其他疾病的患者。

研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究批準(zhǔn)，研究過(guò)程和研究人員遵守赫爾辛基宣言和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）》。所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

患者口服理氣活血滴丸（貴州民族藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20120037，規(guī)格：25 mg/丸，90 丸/盒），10 丸/次，3 次/d，療程為4 周?？梢酝瑫r(shí)服用其他冠心病心絞痛的基礎(chǔ)治療用藥。但不允許服用經(jīng)CFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局）批準(zhǔn)的含有治療心絞痛或冠心病適應(yīng)證的中成藥。

1.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002）》[14]。

1.3.1 心絞痛癥狀療效 研究治療期記錄受試者發(fā)作誘因，分析對(duì)比用藥2周后即（14±3）d和4周后即（28±3） d的結(jié)果。療效指數(shù)計(jì)算方法為治療前、后積分之差與治療前積分的比值。總療效用總積分評(píng)價(jià)，總積分為疼痛程度積分與發(fā)作次數(shù)積分和持續(xù)時(shí)間積分之和。療效判定標(biāo)準(zhǔn)（總療效/單項(xiàng)療效評(píng)分）分為以下四項(xiàng)：顯效，癥狀消失或基本消失，總分下降不少于70%；有效，癥狀明顯減輕，評(píng)分下降不少于30%但不超過(guò)70%；無(wú)效，癥狀基本無(wú)改善，評(píng)分下降值在30%以內(nèi)；加重，癥狀加重，且總分增加。總有效率（%）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心電圖療效 對(duì)比受試者篩選期與用藥4周末即第（28±3）天心電圖的檢查結(jié)果，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下。①顯效：恢復(fù)至“大致正?！?“正?！?；②有效：用藥后心電圖的S-T段的降低，未恢復(fù)至“正?！钡厣?.05 mV以上，主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺（達(dá)25%以上者），或平坦變直立，房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯有所改善；③無(wú)效：心電圖與療前基本無(wú)異；④加重：S-T段與療前相比降低0.05 mV以上，主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深（達(dá)25%以上），或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，出現(xiàn)異位心律，和房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯?？傆行剩?）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 硝酸甘油停減率 分析對(duì)比用藥后2個(gè)時(shí)間點(diǎn)2周末即（14±3）d與4周末即（28±3）d硝酸甘油停減情況，具體為：未用；停藥；減量：療后療前相比服用量減少至少50%；不變：療后用量減少少于一半。停減率計(jì)算方法為療后停減例數(shù)與療前用藥例數(shù)比值。

1.4 安全性評(píng)價(jià)

研究分為篩選期，治療期和隨訪期。篩選期從簽署知情同意書開始算起，到確定符合入組條件發(fā)放研究用藥，最多 7 d，記為篩選期（-7 ～ 0 d）。治療期為發(fā)放用藥后的1 ～ （28±3） d。篩選期（-7 ～ 0 d），即治療2、4周末：一般體檢項(xiàng)目；篩選期（-7 ～ 0 d），即治療4周末第（28±3）天分別檢測(cè)1次血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)，肝（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、腎功能（尿素、肌酐）檢查；隨時(shí)記錄全身反應(yīng)。

1.5 生活質(zhì)量評(píng)估

使用美國(guó)西雅圖心絞痛生活質(zhì)量問(wèn)卷在2個(gè)時(shí)間點(diǎn)[篩選期即（-7 ～ 0 d）、治療4周末即第（28±3）天]對(duì)受試者評(píng)估分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。均數(shù)的比較用t檢驗(yàn)、方差分析。中位數(shù)的比較，采用兩組或多組比較的秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料用構(gòu)成比指標(biāo)或頻率指標(biāo)描述。率的比較，分別采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法檢驗(yàn)；等級(jí)資料的假設(shè)檢驗(yàn)采用兩組或多組比較的秩和檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采取雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組情況

全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）：是指至少服用過(guò)一次理氣活血滴丸，同時(shí)記錄了服用理氣活血滴丸后評(píng)價(jià)的所有數(shù)據(jù)。符合方案集（per-protocol set，PPS）：按方案規(guī)定完成研究用藥的治療、沒有嚴(yán)重的方案偏離，同時(shí)完成所有療效評(píng)價(jià)內(nèi)容的數(shù)據(jù)。安全性數(shù)據(jù)集（safety set，SS）：至少服用一劑理氣活血滴丸并有服藥的安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。本研究入組病例185例，F(xiàn)AS集183例，PPS集153例，SS集185例。

2.2 基本資料

對(duì)受試者基本情況統(tǒng)計(jì)描述，包括年齡、性別、民族和婚姻情況、吸煙史和病程等疾病情況。平均年齡為（63.05±8.49）歲，平均戒煙時(shí)間為（81.59±102.5）個(gè)月，平均病程為（26.44±45.92）個(gè)月。見表1。

表1 定性指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述

2.3 療效評(píng)價(jià)

2.3.1 心絞痛癥狀 ①心絞痛癥狀總療效：治療2周，顯效11例，有效41例，總有效率為30.41%，治療4周，顯效73例，有效46例，總有效率為69.18%（表2）。各分層因素：年齡、吸煙、合并疾?。ǜ吣懝檀佳Y、高血壓、糖尿?。┘昂喜⒂盟帲ㄏ跛狨ヮ?、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類、阿司匹林、降糖藥物）對(duì)療效評(píng)價(jià)沒有影響。②單項(xiàng)心絞痛癥狀。心絞痛疼痛程度：治療2周，顯效11例，有效24例，總有效率為20.40%，治療4周，顯效73例，有效19例，總有效率為53.40%。心絞痛發(fā)作次數(shù)：治療2周，顯效11例，有效47例，總有效率為57.30%，治療4周，顯效75例，有效47例，總有效率為70.90%。心絞痛持續(xù)時(shí)間治療2周，顯效11例，有效67例，總有效率為45.60%，治療4周，顯效73例，有效54例，總有效率為73.80%。治療4周后與治療2周后的心絞痛總療效和單項(xiàng)癥狀的總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同時(shí)間點(diǎn)心絞痛癥狀和心絞痛單項(xiàng)癥狀療效及比較[n（%）]

2.3.2 心電圖療效 治療4周，顯效12例（11.11%），有 效 20例（18.52%），總 有 效 率 為39.63%（32/108）。例數(shù)小于FAS集是因?yàn)橛谢颊咴谠L視（門診回訪）時(shí)漏做心電圖或者中途退出（自愿或者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)）。

2.3.3 硝酸甘油停減率 治療2周，停藥5例、減藥2例，硝酸甘油停減率為70.00%（7/10），治療4周末，停藥6例、減藥3例，硝酸甘油停減率為90.00%（9/10）。但4周末硝酸甘油減停與2周末比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 硝酸甘油停減情況（FAS集，n=171）

2.4 不良事件

治療及隨訪期，共發(fā)生不良事件30例（16.22%），可能與藥物有關(guān)的17例（9.19%）。發(fā)生嚴(yán)重不良事件1例，為受試者發(fā)生高血壓3級(jí)不良事件導(dǎo)致住院，停用藥物后癥狀消失，無(wú)法判斷與理氣活血滴丸的關(guān)系。結(jié)束用藥后，所有不良事件均恢復(fù)正常。

2.5 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

總積分等6個(gè)方面，治療前后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。見表4。

治療4周后例數(shù)小于篩選期是因?yàn)橛谢颊咴谠L視（門診回訪）時(shí)漏填生活質(zhì)量問(wèn)卷，或者中途退出（自愿或者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)）。

2.6 用藥依從性

185例受試者中，全部服用者150例（81.10%），偶 爾 漏 服 者 12例（6.50%），7例 有 1/3未 服 用（3.80%），16例有1/2以上未服用（8.60%）。未能完成用藥13例者中，8例（61.50%）是因?yàn)橥洠?例（7.70%）是由于不良反應(yīng)，而4例（30.80%）是由于其他原因。

2.7 隨訪

完成180 d隨訪的共計(jì)185例，其中有6例進(jìn)行了介入手術(shù)，29例有再住院的情況，未發(fā)生死亡、急性心肌梗死、溶栓、搭橋和心力衰竭的情況。

3 討論

Ⅱ、Ⅲ期研究結(jié)果表明[15-16]理氣活血滴丸在改善心絞痛、心電圖癥狀，降低硝酸甘油的用量方面療效十分顯著，與復(fù)方丹參滴丸相當(dāng)。而本研究的結(jié)果顯示，心絞痛癥狀療效方面，總有效率，治療2周為30.41%，治療4周為69.18%；心絞痛疼痛療效的總有效率，治療2周為20.40%，治療4周為53.40%；心絞痛發(fā)作次數(shù)療效的總有效率，治療2周為57.30%，治療4周為70.90%；心絞痛持續(xù)時(shí)間療效總有效率，治療2周為45.60%，治療4周為73.80%。心電圖療效，服藥4周后為39.63%，硝酸甘油停減率治療4周為90.00%，治療2周為70.00%。治療4周的結(jié)果均優(yōu)于治療2周的結(jié)果，提示理氣活血滴丸療效與服藥的療程相關(guān)，療程越長(zhǎng)，療效越好。林建華等[17]研究表明，8周療程，理氣活血滴丸聯(lián)合西藥基礎(chǔ)治療的總有效率為92.50%；錢春紅等[18]報(bào)道，理氣活血滴丸聯(lián)合曲美他嗪和常規(guī)基礎(chǔ)治療用于治療冠心病的總有效率為90.38%，田思強(qiáng)等[11]應(yīng)用理氣活血滴丸聯(lián)合曲美他嗪的總有效率為95.65%。與本研究結(jié)果略有差異，可能是上述研究用藥時(shí)間長(zhǎng)或納入年齡低于40歲或入組例數(shù)少有關(guān)，也可能與同期的冠心病基礎(chǔ)治療所用的西藥有關(guān)，也提示理氣活血滴丸療效與用藥的時(shí)間相關(guān)，或者伴隨使用的冠心病基礎(chǔ)治療用藥與理氣活血滴丸有一定的協(xié)同作用[19]。

研究及隨訪期間，共發(fā)生不良事件30例，其中與藥物可能有關(guān)不良事件17例。嚴(yán)重不良事件1例，為受試者發(fā)生高血壓3級(jí)不良事件導(dǎo)致住院，停用藥物后癥狀消失，無(wú)法判斷與研究用藥的關(guān)系。目前所發(fā)表的文獻(xiàn)上理氣活血滴丸所導(dǎo)致的不良反應(yīng)基本為皮疹和消化道不適[12，17，19]，與Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果相符，暫無(wú)理氣活血滴丸導(dǎo)致嚴(yán)重高血壓的相關(guān)報(bào)道。治療結(jié)束后，所有不良事件均恢復(fù)正常。提示理氣活血滴丸安全耐受性較好。生活質(zhì)量方面，治療后和治療前相比有差異，提示理氣活血滴丸可以改善心絞痛者的生活質(zhì)量。

表4 受試者生活質(zhì)量問(wèn)卷療前療后得分比較（，SS）

表4 受試者生活質(zhì)量問(wèn)卷療前療后得分比較（，SS）

項(xiàng)目 n 平均值（images/BZ_15_1937_2356_2015_2396.png） 最小值 最大值 95%可信區(qū)間 假設(shè)檢驗(yàn)下限 上限 t值 P值生活質(zhì)量總積分 篩選期 185 67.94±7.78 49.00 88.00 67.94 66.81 -16.180 0.000治療4周 172 73.29±8.06 49.00 95.00 72.08 74.50軀體活動(dòng)受限程度 篩選期 185 33.52±5.70 21.00 53.00 33.52 32.70 -5.030 0.000治療4周 172 34.32±5.64 21.00 53.00 33.47 35.17心絞痛穩(wěn)定狀態(tài) 篩選期 185 3.01±0.49 1.00 5.00 2.94 3.08 -21.040 0.000治療4周 172 4.41±0.76 1.00 5.00 4.30 4.53心絞痛發(fā)作情況 篩選期 185 8.24±1.71 4.00 10.00 7.80 8.49 -15.270 0.000治療4周 172 9.62±1.82 4.00 12.00 9.35 9.90治療滿意程度 篩選期 185 15.48±1.44 9.00 21.00 15.27 15.68 -7.960 0.000治療4周 172 16.48±1.87 12.00 20.00 16.20 16.76疾病認(rèn)知程度 篩選期 185 7.69±1.17 4.00 11.00 7.52 7.86 -10.170 0.000治療4周 172 8.45±1.14 5.00 11.00 8.28 8.62

有研究[25]顯示理氣活血滴丸與冠心病基礎(chǔ)治療用藥之間有一定的協(xié)同作用。因本研究未限定具體的伴隨用藥，伴隨用藥多，無(wú)法具體評(píng)估理氣與治療冠心病的西藥之間的協(xié)同作用。對(duì)于理氣與哪種或哪幾種冠心病基礎(chǔ)治療用藥聯(lián)用療效更好，尚需要大樣本的臨床研究來(lái)確證。

本研究結(jié)果表明，理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛的療效顯著，可改善臨床癥狀，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，改善心電圖，安全性良好，同時(shí)可改善生活質(zhì)量，是治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的較優(yōu)選擇之一。