左室壓力-應(yīng)變環(huán)定量評估蒽環(huán)類藥物化療對乳腺癌患者左室功能的影響

萬夢婷 趙志玉 梅丹娥 馮闖麗 余才貴 陳 創(chuàng) 陳金玲

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，輔助化療藥及靶向藥的應(yīng)用在提高患者生存率的同時帶來的心臟損害亦不容忽視。臨床上應(yīng)用常規(guī)超聲心動圖獲取左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和斑點追蹤（STI）技術(shù)獲取左室縱向應(yīng)變（GLS）可評估乳腺癌化療患者左室收縮功能變化［1］，但均存在局限性?；赟TI技術(shù)的無創(chuàng)左室壓力-應(yīng)變環(huán)（PSL）將GLS 與左室內(nèi)壓力同時包含在內(nèi)，獲取一系列心肌功能參數(shù)，可從心肌運(yùn)動及做功方面客觀評價患者左室收縮功能的改變。本研究應(yīng)用PSL 獲取乳腺癌化療患者心肌做功參數(shù)，旨在從心肌運(yùn)動及做功方面評價蒽環(huán)類化療藥物對乳腺癌患者左室功能化療早中期的影響。

資料與方法

一、研究對象

選取2018 年3 月至2019 年5 月經(jīng)我院術(shù)后病理確診為乳腺癌，擬行蒽環(huán)類藥物化療的女性患者30例為乳腺癌組，年齡33～64 歲，平均（47.9±8.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①化療前心電圖、二維超聲心動圖、心肌酶譜、肝腎功能等均未見明顯異常；②不伴遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移；③未接受過蒽環(huán)類藥物化療及放療。排除中途更換醫(yī)院、放棄治療、不配合檢查、圖像質(zhì)量差等患者。另選健康女性志愿者30 例為對照組，年齡30～65 歲，平均（48.3±10.2）歲，均經(jīng)病史、體格檢查、實驗室檢查、心電圖及超聲心動圖檢查除外心臟及腎臟等疾病。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象及其家屬均知情同意。

二、儀器與方法

1.化療方案和檢查時間：乳腺癌患者均采用表柔比星+環(huán)磷酰胺聯(lián)合序貫多西他賽（4EC-4T）的化療方案，分別于化療前1 d（T0）及下一周期化療前1 d（T1、T2、T3、T4、T5）行超聲檢查。

2.儀器：使用GE Vivid E 9彩色多普勒超聲診斷儀，M5S探頭，頻率1.7～3.4 MHz；配備Echo PAC工作站。

3.常規(guī)超聲心動圖檢查：受檢者取左側(cè)臥位，連接心電圖。行常規(guī)超聲心動圖獲取左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、舒張末期室間隔厚度（IVSd）；Simpson 法獲取左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；頻譜多普勒獲取二尖瓣口舒張早期血流峰值速度（E）、等容舒張時間（IRT）及等容收縮時間（ICT），計算Tei 指數(shù)。心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：LVEF 較基線降低至少5%至絕對值<53%，伴有心力衰竭的癥狀或體征；或LVEF 降低至少10%至絕對值<53%，不伴心力衰竭的癥狀或體征。

4.組織多普勒（TDI）檢查：進(jìn)入TVI模式，脈沖組織多普勒于心尖四腔、兩腔及三腔心切面分別獲取二尖瓣環(huán)6個位點（后間隔、側(cè)壁、前壁、下壁、前間隔及后壁）的運(yùn)動頻譜，測量各位點收縮期峰值運(yùn)動速度（S’-PostSept、S’-Lat、S’-Ant、S’-Inf、S’-AntSept和S’-Post）和舒張早期峰值運(yùn)動速度（e’），并取平均值計算E/e’。

5.心肌應(yīng)變及做功參數(shù)分析：獲取心尖四腔、兩腔及三腔心切面至少3 個心動周期的清晰二維圖像，存盤后供脫機(jī)分析。將源圖像導(dǎo)入Echo PAC 工作站，進(jìn)入AFI分析模式，軟件自動勾畫心內(nèi)膜及左室壁輪廓，生成感興趣區(qū)，對系統(tǒng)勾畫不滿意的節(jié)段進(jìn)行手動微調(diào)，系統(tǒng)自動追蹤左室心肌整體及18 節(jié)段的應(yīng)變參數(shù)，計算18 節(jié)段縱向應(yīng)變達(dá)峰時間標(biāo)準(zhǔn)差（Tls-SD）及最大差（Tls-dif）；點擊Myocardiac Work，根據(jù)心電圖確定主動脈關(guān)閉時間，輸入患者受檢時上臂袖帶壓（收縮壓及舒張壓），獲取左室GLS 及心肌做功參數(shù)，包括：整體做功指數(shù)（GWI）、整體有用功（GCW）、整體無用功（GWW）及整體做功效率（GWE）。

6.重復(fù)性分析：隨機(jī)抽取對照組及乳腺癌化療組各15例，由兩名經(jīng)過規(guī)范化培訓(xùn)且經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師在未知分組及對方測量結(jié)果的情況下，完成對心肌做功及應(yīng)變參數(shù)分析，每個相關(guān)指標(biāo)均測量2次，分析觀察者內(nèi)和觀察者間的重復(fù)性。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組一般資料和常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較

兩組年齡和體表面積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。乳腺癌組化療前后（T0期～T5期）與對照組、心率、收縮壓、舒張壓、LVEDd、LVEDV、LVESV、LVEF、Tei指數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。乳腺癌組T0～T5期間均未達(dá)到心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

二、兩組TDI參數(shù)比較

乳腺癌組T0 期二尖瓣環(huán)各TDI 參數(shù)與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；乳腺癌組T1～T3期二尖瓣環(huán)各TDI 參數(shù)與T0 期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；乳腺癌組T4、T5期S’-PostSept、S’-Lat、S’-Ant均較對照組減低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），S’-Post、S’-Inf、S’-AntPost及e’均無明顯變化。見表2。

三、兩組心肌應(yīng)變及做功參數(shù)比較

與 T0 期比較，乳腺癌組 T1～T3 期 GLS、Tls-SD、Tls-dif、GWI、GCW、GWW 及 GWE 均無明顯變化，T4、T5 期 GLS、GWI、GCW 及 GWE 均減低，隨化療周期進(jìn)展呈遞減趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；而T4、T5 期GWW 顯著增加，隨化療周期進(jìn)展呈遞增趨勢，Tls-SD 及Tls-dif 均顯著增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。見表3和圖1。

四、心肌做功及應(yīng)變參數(shù)的重復(fù)性檢驗

重復(fù)性檢驗結(jié)果顯示，兩組心肌做功及應(yīng)變參數(shù)在組內(nèi)及組間的重復(fù)性均較好。見表4。

表1 兩組一般資料及常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較（）

表1 兩組一般資料及常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較（）

LVEDV：左室舒張末期容積；LVESV：左室收縮末期容積；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)。1 mm Hg=0.133 kPa

Tei指數(shù)0.46±0.08心率（次/min）78±11收縮壓（mm Hg）120±19舒張壓（mm Hg）76±10 LVEDV（ml）104±17 LVESV（ml）36±9 LVEF（%）65±6組別對照組乳腺癌組T0期T1期T2期T3期T4期T5期F值P值35±9 36±9 37±8 37±6 37±7 38±7 0.173 0.842 0.47±0.06 0.47±0.09 0.48±0.11 0.49±0.07 0.49±0.07 0.50±0.13 2.419 0.099 72±12 77±10 83±12 76±10 75±10 77±12 2.028 0.114 122±20 121±17 118±14 116±19 118±19 114±19 0.986 0.420 74±8 72±8 70±13 68±9 72±13 71±10 2.031 0.115 103±12 101±11 103±13 102±12 101±10 101±9 0.034 0.963 65±3 64±6 64±4 63±5 63±6 62±5 2.045 0.113

表2 兩組TDI參數(shù)比較（）

表2 兩組TDI參數(shù)比較（）

與對照組比較，aP<0.05；與 T0 期比較，bP<0.05；與 T1 期比較，cP<0.05；與 T2 期比較，dP<0.05；與 T3 期比較，eP<0.05；與 T4 期比較，fP<0.05。S’-PostSept：二尖瓣環(huán)后間隔收縮期峰值運(yùn)動速度；S’-Lat：二尖瓣環(huán)側(cè)壁收縮期峰值運(yùn)動速度；S’-Ant：二尖瓣環(huán)前壁收縮期峰值運(yùn)動速度；S’-Inf：二尖瓣環(huán)下壁收縮期峰值運(yùn)動速度；S’-AntSept：二尖瓣環(huán)前間隔收縮期峰值運(yùn)動速度；S’-Post：二尖瓣環(huán)后壁收縮期峰值運(yùn)動速度；e’：二尖瓣環(huán)舒張早期峰值運(yùn)動速度；E：二尖瓣口舒張早期血流峰值速度

S’-PostSept（cm/s）8.9±1.2 S’-Ant（cm/s）9.6±1.7 S’-Lat（cm/s）10.1±1.3 S’-Post（cm/s）10.0±1.3 S’-Inf（cm/s）9.3±1.3 S’-AntSept（cm/s）8.0±1.2 e’（cm/s）9.3±1.4 E/e’7.7±2.6 7.8±2.2 8.4±1.6 8.2±1.9 7.9±2.3 9.0±2.8 8.6±2.2 1.201 0.316組別對照組乳腺癌組T0期T1期T2期T3期T4期T5期F值P值8.8±1.5 8.8±1.6 8.6±1.3 8.5±1.3 7.3±1.1abcde 7.0±1.2abcdef 3.821<0.05 9.7±1.9 9.4±1.6 9.3±1.3 9.3±1.6 8.5±1.2abcde 8.0±1.2abcdef 3.380<0.05 10.0±1.5 10.1±1.1 9.8±1.2 10.1±1.5 8.3±0.7abcde 7.8±1.2abcdef 3.462<0.05 9.8±1.5 9.9±1.1 9.4±1.2 9.4±1.5 9.6±2.2 9.3±0.8 1.017 0.403 9.2±1.7 8.3±1.4 8.8±1.7 8.9±1.6 8.9±1.5 9.2±1.7 0.593 0.669 8.1±1.8 7.7±1.4 7.5±1.5 7.9±1.0 8.4±1.4 8.0±1.1 0.858 0.492 9.2±1.8 8.5±1.9 8.9±1.8 9.1±1.7 8.4±1.4 9.1±1.5 1.494 0.211

表3 兩組心肌應(yīng)變及做功參數(shù)比較（）

表3 兩組心肌應(yīng)變及做功參數(shù)比較（）

與對照組比較，aP<0.05；與 T0 期比較，bP<0.05；與 T1 期比較，cP<0.05；與 T2 期比較，dP<0.05；與 T3 期比較，eP<0.05；與 T4 期比較，fP<0.05。GLS：整體縱向應(yīng)變；Tls-SD：18 節(jié)段縱向應(yīng)變達(dá)峰時間標(biāo)準(zhǔn)差；Tls-dif：18 節(jié)段縱向應(yīng)變達(dá)峰時間最大差；GWI：整體做功指數(shù)；GCW：整體有用功；GWW：整體無用功；GWE：整體做功效率

GLS（%）-22.6±1.9 Tls-SD（ms）40.2±16.5 Tls-dif（ms）131.2±50.5 GWI（mm Hg%）1765±220 GCW（mm Hg%）2112±234組別對照組乳腺癌組T0期T1期T2期T3期T4期T5期F值P值GWW（mm Hg%）90±52 GWE（%）95±2 39.5±16.2 36.1±6.2 43.0±16.4 42.5±10.1 49.1±16.4abcde 51.6±8.1abcde 4.241<0.05-21.9±1.8-21.8±2.0-21.3±1.6-20.7±2.8-18.6±2.1abcde-16.9±2.2abcdef 22.602<0.05 137.8±58.2 121.7±21.5 136.8±60.0 128.1±40.6 155.0±48.3abcde 152.1±59.1abcde 3.838<0.05 1760±302 1775±239 1754±232 1692±253 1567±122abcde 1428±333abcdef 10.283<0.05 96±2 95±2 95±2 95±2 92±2abcde 90±2abcdef 3.020 0.059 2140±336 2116±288 2078±283 1986±261 1835±223abcde 1693±376abcdef 12.308<0.05 92±34 103±47 105±58 108±75 130±63abcde 152±67abcdef 5.344<0.05

圖1 乳腺癌組化療前后左室心肌做功參數(shù)測量圖

表4 心肌做功及應(yīng)變參數(shù)組內(nèi)及組間的重復(fù)性檢驗

討 論

蒽環(huán)類藥物是一種廣譜、高效的抗腫瘤藥物，是乳腺癌術(shù)后化療方案中的基本藥物，但其心臟毒性作用可導(dǎo)致患者心肌功能不同程度受損。蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性呈劑量依賴性，主要分為急性、慢性和遲發(fā)型三類。使用累積到一定劑量，對心肌細(xì)胞的損傷持續(xù)加重，心肌功能障礙往往不可逆轉(zhuǎn)。因此，早期檢測其心臟毒性作用并指導(dǎo)臨床至關(guān)重要。

超聲心動圖是評估乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性最常用技術(shù)之一。二維及三維超聲心動圖測量的LVEF在臨床上應(yīng)用廣泛，但乳腺癌患者化療早期LVEF 常在正常范圍內(nèi)或減低幅度較小，無法敏感識別心臟損害，而一旦出現(xiàn)LVEF 明顯下降，心功能損害往往已不能逆轉(zhuǎn)。本研究中乳腺癌組在化療T0～T5期心臟腔室大小及功能參數(shù)均未發(fā)生明顯變化，LVEF 雖隨化療周期呈現(xiàn)逐漸遞減趨勢，但與化療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，亦未達(dá)到《美國超聲心動圖協(xié)會/歐洲心血管成像協(xié)會專家共識》關(guān)于心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來研究［1，3］證實，STI 技術(shù)獲取的 GLS 是檢測亞臨床左室收縮功能異常的可靠參數(shù)，本研究中GLS 在T4、T5期明顯降低且呈遞減趨勢，提示GLS 可能較LVEF 能更敏感地早期反映蒽環(huán)類化療藥物引起的心肌損傷。然而，應(yīng)變具有負(fù)荷依賴性，當(dāng)后負(fù)荷增加時，應(yīng)變的絕對值減低，可能會影響對心室收縮功能評估的準(zhǔn)確性［4］。

應(yīng)用無創(chuàng)左室PSL檢測心肌做功是評估左室收縮功能的一種新方法，其將左室后負(fù)荷的影響因素考慮在內(nèi)，反映一個心動周期內(nèi)左室腔內(nèi)壓力與心肌形變的變化關(guān)系，具有快速、便捷、無創(chuàng)、客觀的優(yōu)點［5］。既往研究［6］證實，無創(chuàng)左室PSL 獲得的心肌做功參數(shù)與有創(chuàng)測得的參數(shù)相關(guān)性均較高。研究［7］表明心肌做功參數(shù)可早期敏感地評估左室收縮功能受損的情況。本研究中乳腺癌化療患者T4、T5 期GWI、GCW、GWE均減低，而GWW 顯著增加（均P<0.05），說明PSL 可從心肌做功角度評估乳腺癌化療患者左室收縮功能受損，且重復(fù)性檢驗結(jié)果也證實該技術(shù)具有較高的可重復(fù)性。研究［8］表明GCW 降低是反映左室心肌纖維化的敏感指標(biāo)。蒽環(huán)類藥物在心肌內(nèi)膜毛細(xì)血管處停留、分解，產(chǎn)生自由基對心肌細(xì)胞造成損傷，致心肌細(xì)胞逐步凋亡、壞死，繼而發(fā)生局部或彌漫的心肌纖維化，同時還可能引起心肌局部微血管功能障礙和代謝損傷，多種因素共同導(dǎo)致GWI、GCW、GWE 降低及GWW 增加。Mohammed 等［9］研究認(rèn)為，無心臟結(jié)構(gòu)改變、心肌梗死或LVEF 減低的心力衰竭患者，僅存在心血管危險因素可能不會對GWE 產(chǎn)生負(fù)面影響。本研究中乳腺癌組GWE 雖在T4、T5期出現(xiàn)遞減趨勢，但仍然維持在較高水平，提示盡管化療早中期患者心肌收縮功能已經(jīng)出現(xiàn)異常，但LVEF 未出現(xiàn)明顯減低時，在心肌強(qiáng)大儲備收縮功能充分代償及心肌保護(hù)性信號通路激活的情況下，心臟泵血效率并不會出現(xiàn)明顯下降。

此外，本研究對乳腺癌化療患者TDI 及應(yīng)變參數(shù)的分析表明，二尖瓣環(huán)部分位點收縮期TDI 參數(shù)（S’-PostSept、S’-Lat、S’-Ant）及應(yīng)變同步性參數(shù)（Tls-dif、Tls-SD）在化療早中期（T3～T5期）也已出現(xiàn)變化，說明乳腺癌患者在化療早中期已有左室心肌局部收縮功能減低及左室收縮不同步。心內(nèi)膜心肌活檢的組織病理學(xué)研究［10］表明，蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性最初只有局部和彌散的心肌細(xì)胞受累，隨著藥物劑量累積，受累心肌細(xì)胞增多導(dǎo)致顯著的心肌損害，最后演變?yōu)閺浡孕募±w維化。因此，在乳腺癌化療早中期，由于組織水腫和（或）局灶性細(xì)胞損害，心臟節(jié)段性收縮功能障礙可能早于整體心肌收縮功能障礙，可能出現(xiàn)部分節(jié)段不同程度的運(yùn)動減弱及室壁運(yùn)動不同步。此外，蒽環(huán)類藥物可誘發(fā)心肌交感神經(jīng)變性，導(dǎo)致心肌層內(nèi)神經(jīng)纖維異常，從而引起心肌電-機(jī)械活動異常，將進(jìn)一步導(dǎo)致心肌收縮不同步［11］。

本研究的局限性：①以患者受檢時的瞬時袖帶壓作為左室內(nèi)壓力，可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定誤差；②STI技術(shù)對圖像質(zhì)量較高，左側(cè)乳腺切除的化療患者由于手術(shù)區(qū)傷口及瘢痕組織的干擾，不可避免地造成圖像質(zhì)量較差；③僅納入使用蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者，未涉及使用其他化療藥物的乳腺癌患者；④樣本量較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來驗證本研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者在化療早中期，盡管尚未達(dá)到心臟毒性的常規(guī)超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其左室收縮功能已出現(xiàn)異常；PSL可從心肌運(yùn)動及做功角度評估左室收縮功能受損，為早期評估乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性提供新的指標(biāo)。