瑞舒伐他汀對(duì)支氣管哮喘患者氣道炎癥、肺功能及病情控制的影響

李劍 佟金平 苗姝

【摘要】 目的：探討瑞舒伐他汀對(duì)支氣管哮喘患者氣道炎癥、肺功能及病情控制的影響。方法：選取2019年1-12月于大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的支氣管哮喘患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組患者給予沙美特羅替卡松粉吸入劑治療，治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀鈣片治療。治療前和治療12周后，比較兩組血清中IL-4、IL-5、IL-13及IL-17水平;比較兩組的第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、呼氣峰流速占預(yù)計(jì)值百分比（PEF%pred）和哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分。結(jié)果：治療12周后，兩組患者血清中IL-4、IL-5、IL-13及IL-17水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且治療組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)均較對(duì)照組降低更加明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療12周后，兩組患者FEV1%pred、PEF%pred、ACT評(píng)分均較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且治療組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)均較對(duì)照組升高更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：瑞舒伐他汀可通過糾正Th1/Th2免疫失衡，抑制Th17細(xì)胞分化，減少IL-17的分泌而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，且增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，從而減輕哮喘氣道炎癥，改善肺功能，提高哮喘臨床控制水平，為哮喘治療提供新方向。

【關(guān)鍵詞】 支氣管哮喘 瑞舒伐他汀 氣道炎癥 肺功能

[Abstract] Objective： To explore the impact of Rosuvastatin on airway inflammation， pulmonary function and disease control of patients with bronchial asthma. Method： From January 2019 to December 2019， 60 patients with bronchial asthma were selected in the department of respiratory， Affiliated Xinhua Hospital of Dalian University. According to the expression of random numbers， they were divided into treatment group and control group， 30 cases in each group. The patients in the control group were given Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Powder for Inhalation， the patients in the treatment group were given Rosuvastatin Calcium Tablets on the basis of the control group. Before and after 12 weeks of interventions， serum levels of IL-4， IL-5， IL-13 and IL-17 were compared between the two groups; the percentages of forced expiratory volume in the first second （FEV1%pred）， peak expiratory flow in the first second （PEF%pred）， and asthma control test （ACT） scores were compared between the two groups. Result： After 12 weeks of treatments， the serum levels of IL-4， IL-5， IL-13 and IL-17 were significantly decreased in both groups， the differences were statistically significant （P<0.05）; above indicators in the treatment group after treatment were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After 12 weeks of treatments， FEV1%pred， PEF%pred and ACT scores were significantly increased in both groups， the differences were statistically significant （P<0.05）; above indicators in the treatment group after treatment were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Rosuvastatin can exert immune regulation through correcting the imbalance of Th1/Th2， restraining Th17 cell differentiation， decreasing the level of IL-17， and enhance anti-inflammatory effect of glucocorticoids， thereby can relieve the airway inflammation， improve pulmonary function， raise the level of asthma control， and provide a new direction for asthma treatment.

[Key words] Bronchial asthma Rosuvastatin Airway inflammation Pulmonary function First-authors address： Affiliated Xinhua Hospital of Dalian University， Dalian 116021， China

支氣管哮喘（bronchial asthma）簡(jiǎn)稱哮喘，是一種臨床上常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，近年來其患病率逐年上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球至少有3億哮喘患者，每年至少有250 000例患者因哮喘死亡[1];2013年中國(guó)哮喘聯(lián)盟發(fā)布，我國(guó)約有3 000萬(wàn)哮喘患者，每年醫(yī)療費(fèi)用約為900億元人民幣[2]。隨著GINA指南知識(shí)在臨床上的廣泛推廣與普及，吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用極大地提高了哮喘的臨床控制水平，然而哮喘的急診就診率和死亡率卻未見顯著降低[3]。因此，有關(guān)新型哮喘治療藥物仍然是亟待研究的熱點(diǎn)。哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制與Th1/Th2免疫失衡以及Th17細(xì)胞功能亢進(jìn)密切相關(guān)[4-6]。他汀類藥物是目前臨床上最常用的降血脂藥，但最近研究發(fā)現(xiàn)它還具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)多種疾病治療有益。本研究旨在探討瑞舒伐他汀對(duì)支氣管哮喘患者氣道炎癥、肺功能及病情控制水平的影響，為哮喘的藥物治療提供新選擇?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-12月在大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的60例支氣管哮喘患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定《支氣管哮喘防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];（2）對(duì)試驗(yàn)藥物無過敏史;（3）年齡大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）職業(yè)性哮喘;（2）合并慢性阻塞性肺疾病;（3）合并肺部惡性腫瘤;（4）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病;（5）妊娠或哺乳期婦女;（6）依從性差的患者。將所有入選的哮喘患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各30例。所有入選患者均自愿參加并簽署知情同意書，該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名：舒利迭，生產(chǎn)廠家：英國(guó)葛蘭素史克公司，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150324，規(guī)格：50 μg︰250 μg/吸）治療，2吸/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀鈣片（生產(chǎn)廠家：浙江京新藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080483，規(guī)格：10 mg/片）口服，10 mg/d。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）兩組患者分別于治療前和治療12周后清晨空腹抽取靜脈血5 mL，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)IL-4、IL-5、IL-13及IL-17等炎癥介質(zhì)水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行檢測(cè)。（2）肺功能測(cè)定。兩組患者分別于治療前和治療12周后，使用肺功能儀（購(gòu)自德國(guó)YAEGER公司）進(jìn)行測(cè)定第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、呼氣峰流速占預(yù)計(jì)值百分比（PEF%pred）。（3）哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分，包括5個(gè)問題，涉及日間、夜間癥狀和哮喘急救藥物的使用情況等。每個(gè)問題按不同嚴(yán)重程度分評(píng)為1～5分，最終相加得出ACT總分。ACT等于25分為完全控制，ACT在20～24分為良好控制，ACT<20分為未控制。兩組患者分別于治療前及治療12周后如實(shí)填寫ACT問卷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組中，男14例，女16例，平均年齡（38.65±10.16）歲，平均病程（10.82±5.18）年。對(duì)照組中，男15例，女15例，平均年齡（36.98±10.08）歲，平均病程（10.95±5.32）年。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后血清IL-4、IL-5、IL-13及IL-17水平比較 治療后，兩組患者血清IL-4、IL-5、IL-13及IL-17均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且治療組患者治療后較對(duì)照組下降更加明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后FEV1%pred、PEF%pred、ACT評(píng)分比較 治療后，兩組患者FEV1%pred、PEF%pred、ACT評(píng)分均較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且治療組患者治療后較對(duì)照組升高更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（包括嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[7]。吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的規(guī)范化使用是當(dāng)前哮喘治療的基石，雖然可以使哮喘患者病情獲得更好的控制，但是哮喘患者的獲益依然有限[3]。盡管哮喘的本質(zhì)是氣道慢性炎癥，但其具體的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，迄今尚未完全了解，特別是關(guān)于氣道炎癥的啟動(dòng)機(jī)制尚需更加深入詳細(xì)的研究。目前研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制與免疫功能失衡存在著非常密切的聯(lián)系，哮喘被認(rèn)為是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)所導(dǎo)致的氣道慢性炎癥性疾病。雖然他汀類藥物在臨床上通常被用作降血脂藥，但近年來其抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用在臨床上已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注;他汀類藥物中的瑞舒伐他汀是一種作用較強(qiáng)、有效的制劑。

Th1/Th2免疫調(diào)節(jié)失衡在哮喘發(fā)病過程中起著非常重要的作用，主要表現(xiàn)為Th2細(xì)胞過度增殖以及功能活化亢進(jìn)，其通過分泌IL-4、IL-5、IL-13等炎癥介質(zhì)，進(jìn)而誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞趨化性募集、B淋巴細(xì)胞過度增殖活化和合成釋放IgE、肥大細(xì)胞脫顆粒、氣道杯狀細(xì)胞增殖及支氣管分泌物增多[8]，最終導(dǎo)致哮喘氣道慢性炎癥的發(fā)生與發(fā)展，這也是哮喘氣道重塑的關(guān)鍵原因。GATA-3是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化并促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)，其表達(dá)增加與Th2細(xì)胞失衡程度呈明顯正相關(guān)[9]，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可顯著抑制GATA-3的表達(dá)[10];此外，Mira等[11]還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物通過CCL1通路可以上調(diào)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用的Treg細(xì)胞數(shù)量，從而導(dǎo)致Th1/Th2免疫應(yīng)答平衡的重建。本研究結(jié)果顯示，兩組哮喘患者治療后的IL-4、IL-5和IL-13水平均明顯低于治療前（P<0.05），且治療組患者聯(lián)合瑞舒伐他汀治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)下降更為明顯（P<0.05）。這表明，瑞舒伐他汀可以通過糾正Th1/Th2免疫失衡和抑制Th2細(xì)胞功能來有效減輕哮喘患者的氣道慢性炎癥。

近年來，關(guān)于Th細(xì)胞的研究逐步深入，發(fā)現(xiàn)除Thl、Th2細(xì)胞之外，CD4+T淋巴細(xì)胞還可分化出另一個(gè)重要亞群—Th17細(xì)胞。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子，通過趨化與募集氣道內(nèi)的炎癥細(xì)胞發(fā)揮其強(qiáng)大的生物學(xué)作用，進(jìn)而加重哮喘的氣道炎癥反應(yīng)[12-13];此外，IL-17還能通過活化成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞，并且促進(jìn)炎癥因子如GM-CSF、TNF-α、IL-6、IL-8等的釋放[14-15]，導(dǎo)致哮喘的氣道重塑;最終誘發(fā)哮喘的發(fā)生與發(fā)展?？梢姡琁L-17是T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的哮喘氣道炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子。Th17細(xì)胞的分化主要取決于干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4），他汀類藥物可直接抑制Rho/ROCK通路，從而抑制IRF4的磷酸化，減少Th17細(xì)胞的分化與產(chǎn)生[16]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可通過抑制CD4+T淋巴細(xì)胞中IL-17的轉(zhuǎn)錄因子—維甲酸相關(guān)孤核激素受體C（RORC）的表達(dá)，減少IL-17的產(chǎn)生與分泌[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的IL-17水平均較治療前顯著降低（P<0.05），且治療組治療后IL-17降低更加顯著（P<0.05）。這表明，瑞舒伐他汀可抑制Th17細(xì)胞的分化并降低IL-17的分泌，進(jìn)而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用，減輕哮喘的氣道慢性炎癥。

吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）是T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑，同時(shí)可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，IDO通路在控制哮喘氣道炎癥中起著極其關(guān)鍵的作用[18]。糖皮質(zhì)激素通過激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體與配體相結(jié)合，再經(jīng)NF-κB非經(jīng)典途徑導(dǎo)致IDO被激活和轉(zhuǎn)錄增加，進(jìn)而發(fā)揮其抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以協(xié)同增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)，其作用機(jī)制為他汀類藥物通過兩種不同但又相互關(guān)聯(lián)的通路啟動(dòng)激活I(lǐng)DO[19-20]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的FEV1%pred、PEF%pred、ACT評(píng)分均較治療前明顯升高（P<0.05），且治療組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)升高均更加明顯（P<0.05）。這表明，瑞舒伐他汀通過輔助吸入性糖皮質(zhì)激素抗炎治療，可有效改善哮喘患者的肺功能，提高哮喘患者的臨床控制水平。

綜上所述，瑞舒伐他汀可通過糾正Th1/Th2免疫失衡，抑制Th17細(xì)胞分化，減少IL-17的分泌而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，且增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，從而減輕哮喘氣道炎癥，改善肺功能，提高哮喘臨床控制水平，為哮喘治療提供新方向，但其作用機(jī)制仍有待于更加深入的研究揭示。

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（收稿日期：2020-08-10） （本文編輯：張爽）