依托泊苷聯(lián)合沙利度胺治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的有效性及血清VEGF水平的影響

聶樹志

【摘要】 目的：探討依托泊苷聯(lián)合沙利度胺治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的有效性及血清VEGF水平的影響。方法：選取2017年6月-2018年6月本院收治的106例非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各53例。對(duì)照組應(yīng)用依托泊苷治療，研究組應(yīng)用依托泊苷聯(lián)合沙利度胺治療。觀察比較兩組患者的療效、副作用、血清指標(biāo)、生活質(zhì)量及2年生存率情況。結(jié)果：研究組的有效率高于對(duì)照組，副作用發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組TNF-α、VEGF及bFGF血清指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組PF、RP、BP、GH、VT、SF及RE評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組1、2年生存率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：依托泊苷與沙利度胺聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌患者效果顯著，不僅可以降低血清中的各項(xiàng)指標(biāo)，還可以提高其生活質(zhì)量，降低副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，延緩病情進(jìn)展，安全性高，有利于進(jìn)一步提高患者2年生存率，對(duì)改善患者預(yù)后效果具有重要意義，是一種安全、有效的治療方式，值得臨床大力推廣。

【關(guān)鍵詞】 依托泊苷 沙利度胺 非小細(xì)胞肺癌 血清VEGF水平

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Etoposide combined with Thalidomide in the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC） and the effect of serum VEGF level. Method： A total of 106 patients with NSCLC admitted to our hospital from June 2017 to June 2018 were selected as study subjects. The patients were divided into study group and control group by random number table method， 53 cases in each group. The control group was treated with Etoposide， while the study group was treated with Etoposide combined with Thalidomide. The efficacy， side effects， serum indicators， quality of life and 2-year survival rate of the two groups were observed and compared. Result： The effective rate of the study group was higher than that of the control group， and the side effects were lower than that of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， serum indexes of TNF-α， VEGF and bFGF in the study group were all lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， PF， RP， BP， GH， VT， SF and RE scores of the study group were all higher than those of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The 1-year and 2-year survival rates in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Etoposide combined with Thalidomide in the treatment of patients with NSCLC has a significant effect， it can not only reduce the indicators in serum， but also improve the quality of life， reduce the risk of side effects such as vomiting and anorexia， delay the progress of the disease， with high safety， which is conducive to further improve the 2-year survival rate of patients， it is of great significance to improve the prognosis of patients， and it is a safe and effective treatment method， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Etoposide Thalidomide Non-small cell lung cancer Serum VEGF level

現(xiàn)階段肺癌是臨床中一種較為常見的腫瘤疾病，大約有85%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌，在發(fā)病初期癥狀不易被覺察，患者在診斷時(shí)大多數(shù)就已經(jīng)處于中晚期，從而失去了最佳的手術(shù)時(shí)間，尤其是對(duì)一些老年患者來說，對(duì)手術(shù)的耐受程度較低，因此藥物治療成了主要的治療方式。以往的治療方法會(huì)給非小細(xì)胞肺癌患者帶來嚴(yán)重的副作用，面對(duì)副作用帶來的巨大痛苦，大部分患者不能很好地堅(jiān)持進(jìn)行化療，從而延誤了治療時(shí)機(jī)[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床逐漸開始聯(lián)合用藥治療該病患者，因此本文旨在分析依托泊苷與沙利度胺聯(lián)合治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的臨床有效性及血清VEGF水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月-2018年6月本院收治的106例非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)影像學(xué)技術(shù)確診;②卡氏評(píng)分（KPS）≥60分[2];③無其他重大疾病，如免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病;④入院前經(jīng)化療、放療后未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)情況;⑤生存期超過3個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神障礙疾病;②存在感染疾病;③患者為藥物性過敏體質(zhì);④臨床資料不完整;⑤中途退出。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各53例?；颊咄獗敬窝芯?，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 患者在治療前需要密切監(jiān)測(cè)患者血壓、血糖等生理指標(biāo)，并對(duì)其進(jìn)行止吐、營(yíng)養(yǎng)支持等一系列基礎(chǔ)治療。

1.2.1 對(duì)照組 每周期的第1～3天靜脈滴注依托泊苷（生產(chǎn)廠家：江蘇振國(guó)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32025487，規(guī)格：5 mL︰100 mg），120 mg/（m2·次），1次/d。連續(xù)治療2個(gè)周期，每個(gè)周期21 d。

1.2.2 研究組 依托泊苷同對(duì)照組，沙利度胺（生產(chǎn)廠家：丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103705，規(guī)格：5 mL︰100 mg）溫水口服，200 mg/d。連續(xù)治療2個(gè)周期，每個(gè)周期為21 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效和副作用 （1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：經(jīng)治療后患者腫瘤病灶消失;部分緩解（PR）：患者非小細(xì)胞肺腫瘤縮小超過50%，且未發(fā)現(xiàn)新病灶;進(jìn)展（PD）：患者腫塊增大超過25%并發(fā)現(xiàn)新病灶;無變化（NC）：患者未出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，并且腫瘤縮小了25%～50%，治療有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%[3]。（2）副作用包括白細(xì)胞減少與嘔吐厭食。

1.3.2 血清指標(biāo) 包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、血管生成因子（VEGF）及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF），采取患者清晨空腹靜脈血5 mL，然后以3 000 r/min進(jìn)行離心，將上層血清置于2 mL管中，并放置在低溫環(huán)境中以此進(jìn)行備檢。均應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）實(shí)驗(yàn)及配套試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）檢測(cè)[4]。

1.3.3 生活質(zhì)量 應(yīng)用健康狀況量表（SF-36）對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行分析，分?jǐn)?shù)越低，說明患者生活質(zhì)量受病情影響就越嚴(yán)重采用SF-36量表對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，包括生理機(jī)能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、健康狀況（GH）、活力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）以及精神健康（MH）等8個(gè)維度[5-6]。

1.3.4 1、2年生存率 對(duì)上述患者進(jìn)行2年的跟蹤訪問，統(tǒng)計(jì)2年內(nèi)患者的生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男27例，女26例;年齡34～81歲，平均（57.6±6.2）歲;18例腺癌，17例鱗癌，18例鱗腺癌;依據(jù)腫瘤系統(tǒng)（TNM）分期：25例Ⅲa期，28例Ⅲb期。對(duì)照組男28例，女25例;年齡33～82歲，平均（57.7±6.1）歲;19例腺癌，18例鱗癌，16例鱗腺癌;依據(jù)腫瘤系統(tǒng)（TNM）分期：26例Ⅲa期，27例Ⅲb期。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效與副作用比較 研究組的有效率高于對(duì)照組，副作用發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較 治療前，兩組血清指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組TNF-α、VEGF及bFGF血清指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組PF、RP、BP、GH、VT、SF及RE評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組1、2年生存率比較 研究組1、2年生存率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

現(xiàn)階段，非小細(xì)胞肺癌面臨的主要問題是發(fā)病率高，且治療效果差，影響預(yù)后效果，長(zhǎng)期吸煙、電離輻射及工作環(huán)境等均可以引起非小細(xì)胞肺癌。臨床上早期治療非小細(xì)胞肺癌主要是通過手術(shù)治療，但是該病早期不顯著，隨著病情的發(fā)展，臨床癥狀逐漸顯著，且在確診時(shí)大多數(shù)已經(jīng)處于中晚期，部分老年患者對(duì)手術(shù)的耐受度差，因此臨床通過化療方式對(duì)其進(jìn)行治療[7]。臨床有研究表明，80%的非小細(xì)胞肺癌患者不能進(jìn)行手術(shù)，需要采用化療等方法來控制病情的發(fā)展，減少臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期[8]。但是也有研究顯示，對(duì)惡性腫瘤患者應(yīng)用化療方案其副作用比較大，而且治療效果也不甚理想[9]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床中多采用聯(lián)合用藥來提高臨床療效，使患者的生存期延長(zhǎng)，從而顯著緩解其痛苦。采取依托泊苷與沙利度胺聯(lián)合治療可以顯著降低副作用的發(fā)生，治療效果理想。

VEGF是一種促進(jìn)血管形成的天然物質(zhì)，可以讓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及促新血管生成等[10]。在一定情況下通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂分化，能夠使其形成管狀結(jié)構(gòu)，增加血管的通透性，從而讓纖維蛋白原出現(xiàn)外滲，誘導(dǎo)新血管的產(chǎn)生。在腫瘤患者中VEGF呈高表達(dá)狀態(tài)，能夠促進(jìn)腫瘤的血管生成。有研究表明，惡性腫瘤細(xì)胞可以分泌VEGF，刺激腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及惡性腫瘤的持續(xù)增長(zhǎng)，使腫瘤病灶周圍組織纖維蛋白大量沉著及內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)浸潤(rùn)等情況，讓機(jī)體的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入到新生血管，致使腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移情況[11]。臨床研究表明，腫瘤病灶的形成、發(fā)展及轉(zhuǎn)移離不開腫瘤血管的生成，非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)的腫瘤病灶與VEGF呈高表達(dá)狀態(tài)及腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)存在密切聯(lián)系[12]。腫瘤血管生成與多種因子調(diào)控存在密切聯(lián)系，但是VEGF是重要促腫瘤血管生成因子，認(rèn)為VEGF是一種可以與肝素進(jìn)行結(jié)合的促血管生長(zhǎng)因子，而且對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞存在高度特異性。有研究顯示，處于發(fā)展期的肺癌患者其VEGF水平高于正常人[13]。TNF-α存在血管活性，不僅能夠使炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，還能加快新血管生成。在一定程度上能夠抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。bFGF能夠傳遞發(fā)育信號(hào)，促進(jìn)血管生成及內(nèi)皮細(xì)胞游走，對(duì)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)[14]。依托泊苷是一種細(xì)胞周期的特異性抗腫瘤藥，能夠作用在周期的脫氧核糖核酸（DNA）合成期和有絲分裂準(zhǔn)備期早期。該藥物能夠與DNA的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOP1）進(jìn)行結(jié)合，使DNA雙鏈斷裂，讓腫瘤細(xì)胞周期停在有絲分裂準(zhǔn)備期[15]。依托泊苷治療非小細(xì)胞肺癌患者具有一定的治療效果，但是會(huì)隨著該藥的停服而出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)情況，除此之外依托泊苷的抗腫瘤活性還具有一定時(shí)間依賴，副作用多，需要延長(zhǎng)其作用時(shí)間才可以提升其效果。沙利度胺是一種抑制腫瘤血管形成的藥物，該藥還具有免疫調(diào)節(jié)的潛力，目前認(rèn)為沙利度胺具有抑制VEGF、bFGF等促進(jìn)血管生成作用[16]。沙利度胺作為一種抗腫瘤血管生成藥物，能夠控制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，長(zhǎng)時(shí)間服用，能夠讓腫瘤病灶處于休眠，而且沙利度胺還不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，具有持續(xù)效果，與依托泊苷聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，減少副作用，提升臨床療效。研究認(rèn)為，沙利度胺不僅在治療多發(fā)性骨髓瘤取得理想效果，而且在治療肺癌上也取得了理想效果，并且副作用少[17]。本研究的結(jié)果顯示，研究組的有效率高于對(duì)照組，副作用發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療后，研究組TNF-α、VEGF及bFGF血清指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表示依托泊苷與沙利度胺聯(lián)合治療患者效果顯著，副作用少，而且可以降低血清指標(biāo)，治療效果較為理想?？赡苁怯捎谏忱劝肪哂幸种蒲錠EGF、bFGF及TNF-α合成的作用，加快細(xì)胞凋亡。

聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺治療非小細(xì)胞肺癌患者能夠減少血清VEGF的分泌，致使與相關(guān)特異性受體的傳導(dǎo)信號(hào)減少，在一定程度上抑制了腫瘤血管的形成，同時(shí)該藥物通過抑制環(huán)氧化酶-2的合成途徑，減少腫瘤血管的生成，控制患者病情發(fā)展和轉(zhuǎn)移，提高抗腫瘤作用[18]。通過依托泊苷與沙利度胺聯(lián)合治療患者效果確切，能夠提高其生存期，緩解患者痛苦，從而顯著提升其生活質(zhì)量。本研究的結(jié)果顯示，治療后，研究組PF、RP、BP、GH、VT、SF及RE評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且研究組1、2年生存率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這表示聯(lián)合應(yīng)用在提高患者生存率的同時(shí)，可以客觀地評(píng)價(jià)聯(lián)合治療方案對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，從而改善其生活質(zhì)量。除此之外，在對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療時(shí)，對(duì)其進(jìn)行護(hù)理干預(yù)也十分重要，通過與其進(jìn)行溝通交流，可以緩解不良反應(yīng)，緩解心理負(fù)擔(dān)，有利于提高治療依從性，更好地配合治療[19-20]。但是本次研究還存在著很多不足之處，觀察的指標(biāo)、樣本等數(shù)據(jù)比較少，因此在后期的研究中應(yīng)加大觀察樣本、指標(biāo)等，從而可以獲取更準(zhǔn)確的試驗(yàn)結(jié)果。

綜上所述，依托泊苷與沙利度胺聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌患者效果顯著，不僅可以降低血清中的各項(xiàng)指標(biāo)，還可以提高其生活質(zhì)量，降低副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩病情進(jìn)展，安全性高，有利于進(jìn)一步提高患者2年生存率，對(duì)改善患者預(yù)后效果具有重要意義，是一種安全、有效的治療方式，值得臨床大力推廣。

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（收稿日期：2020-08-20） （本文編輯：姬思雨）