揭開苦味受體的神秘“面紗”

劉志杰

2022年9月16日，研究人員在馬錢子堿激活人源苦味受體TAS2R46的結(jié)構(gòu)研究中取得突破，在國(guó)際上首次揭開苦味受體的神秘“面紗”。那么，什么是苦味受體？關(guān)于它的研究對(duì)人類有什么意義呢？

不同苦味分子激活表達(dá)在味蕾上的苦味受體TAS2R46的藝術(shù)展示圖。該圖藝術(shù)化地展示了口腔內(nèi)部構(gòu)造，背景是喉頭和懸雍垂，舌頭上的彩色突起模擬了味蕾，而畫面前方與苦味受體分子結(jié)合的是具有苦味的植物（繪圖/Julie Liu）

苦味的故事

對(duì)體外環(huán)境的感知是人類生存、交流和進(jìn)化的基本能力，其中人體的味覺系統(tǒng)是能量攝入和防范中毒的重要器官。中華文明很早就對(duì)味覺有著深刻的認(rèn)識(shí)，例如“民以食為天”和“五味雜陳”的說法，不但說明人類對(duì)飲食的重視程度，還歸類了人體的5種味覺——酸、甜、苦、辣、咸。現(xiàn)代科學(xué)的“五味”中將“辣”換成了“鮮”，因?yàn)槔笔且环N痛覺。

在日常生活中我們能接觸到各式各樣的苦味物質(zhì)，如苦瓜、黑巧克力、中藥等。那么，人們是如何來感受這些苦味物質(zhì)的呢？現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，苦味的感知是人類長(zhǎng)期進(jìn)化的一種防御機(jī)制，擔(dān)負(fù)著保護(hù)人體免于攝入有毒物質(zhì)的預(yù)警任務(wù)，因?yàn)榇蟛糠钟卸疚镔|(zhì)都是苦的。因此，苦味受體被稱為人體免于中毒的“預(yù)警哨兵”。

味覺受體“家族”

苦味信息的傳遞依賴位于舌頭不同部位的味蕾，就是一些微微凸起的部分，包括位于舌尖的菌狀乳頭、位于舌外側(cè)邊緣的葉狀乳頭、位于舌后部的環(huán)狀乳頭，都包裹著幾個(gè)到幾千個(gè)不等的味蕾，這就是我們的味覺接收器了。

梨形的味蕾由50～100個(gè)細(xì)胞組成，在味蕾內(nèi)，感受味覺的味覺受體細(xì)胞排列緊密，形狀細(xì)長(zhǎng)，它們分為4種類型，分別是I、II、III和IV型味覺細(xì)胞，其中II型味覺細(xì)胞表面有表達(dá)感受甜味、鮮味和苦味的G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors， GPCRs）。

目前在人體中鑒定出25種苦味受體，它們均屬于II型味覺細(xì)胞家族（TAS2R）。當(dāng)我們攝入苦味物質(zhì)后，苦味分子與苦味受體結(jié)合并將其激活，激活的苦味受體通過偶聯(lián)下游的G蛋白將細(xì)胞外的苦味信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而向下繼續(xù)進(jìn)行級(jí)聯(lián)信號(hào)傳遞，再通過神經(jīng)纖維最終激活大腦當(dāng)中的味覺皮層，產(chǎn)生味覺感知。

人類舌頭結(jié)構(gòu)示意圖

需要特別指出的是，每個(gè)苦味受體對(duì)于苦味分子的識(shí)別范圍是不同的，有的苦味受體可以識(shí)別的苦味分子范圍很廣，我們稱為廣譜類受體，而有些苦味受體只能識(shí)別帶有特殊基團(tuán)的苦味分子。25種苦味受體協(xié)同工作，我們才能嘗到舌尖上各種各樣的“苦”。

“預(yù)警哨兵”的工作日常

那么，苦味分子和苦味受體是如何結(jié)合并將苦味信號(hào)向下游傳遞的呢？中國(guó)科研人員使用高分辨冷凍電子透射顯微鏡，解析了其中一個(gè)苦味受體TAS2R46與馬錢子堿結(jié)合狀態(tài)的結(jié)構(gòu)。

苦味受體TAS2R46屬于廣譜類受體，可以識(shí)別多種多樣的苦味分子。更有意思的是，除了口腔，苦味受體TAS2R46在呼吸道、腸道、腦和心臟等組織也有顯著表達(dá)。

馬錢子堿是從植物馬錢子中提取的生物堿分子，具有抗炎鎮(zhèn)痛等藥用效果，但同時(shí)也有較大的毒性。

如右圖所示，在解析的結(jié)構(gòu)中，馬錢子堿分子結(jié)合在苦味受體TAS2R46的正構(gòu)口袋中，該口袋呈漏斗狀，其中TAS2R46第88位的殘基（氨基酸）-色氨酸充當(dāng)?shù)鬃?，與馬錢子堿的苯環(huán)產(chǎn)生相互作用，來實(shí)現(xiàn)對(duì)多種苦味分子的快速識(shí)別。

有趣的是，研究團(tuán)隊(duì)還意外發(fā)現(xiàn)，在苦味分子還未結(jié)合時(shí)，苦味受體TAS2R46與下游的味轉(zhuǎn)導(dǎo)素（gustducin）可以預(yù)先結(jié)合。這可能是因?yàn)?，苦味受體作為人體免于中毒的“預(yù)警哨兵”，必須進(jìn)化出高效監(jiān)測(cè)食物中的大量味覺分子，并迅速將苦味信號(hào)傳遞至大腦的能力。另外，研究團(tuán)隊(duì)還首次發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)苦味受體TAS2R46激活的關(guān)鍵開關(guān)——?dú)埢C第241位的酪氨酸。

通過對(duì)TAS2R46與馬錢子堿、味轉(zhuǎn)導(dǎo)素的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究，可以進(jìn)一步探索苦味受體的化學(xué)感知機(jī)制，促進(jìn)針對(duì)苦味受體相關(guān)疾病的藥物研發(fā)，幫助那些嗅覺、味覺失調(diào)的患者重獲健康！

（責(zé)任編輯 / 高琳? 美術(shù)編輯 / 周游）