定咳湯干預(yù)難治性慢性咳嗽有效性的單臂縱向研究*

張?zhí)K賢 潘寶峰 張偉偉 楊克敏 許敏 韓虹宇 張?zhí)灬?/p>

（上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200040）

成人咳嗽持續(xù)時(shí)間≥8周者（兒童咳嗽時(shí)間≥4周）稱為慢性咳嗽，其病因繁多且涉及多個(gè)系統(tǒng)和器官，診治困難。在國(guó)內(nèi)呼吸?？崎T診中，慢性咳嗽患者約占1/3以上。歐美[1-4]、日韓[5-6]等均相繼制定慢性咳嗽的診治指南、并不斷定期更新，國(guó)內(nèi)也制定了關(guān)于咳嗽的中醫(yī)藥診療共識(shí)[7]。當(dāng)慢性咳嗽無明確病因（不明原因或特發(fā)性慢性咳嗽），或者患者即使接受了咳嗽程序化干預(yù)和治療而咳嗽持續(xù)存在，則稱為難治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）[8-9]。CRC占慢性咳嗽的5%～12%[10]，由于癥狀遷延不愈，療效欠佳，給患者造成巨大的痛苦，是棘手的醫(yī)學(xué)治療難題[11]。本課題組在多年的理論和臨床研究基礎(chǔ)上，提出以燥濕為綱辨治慢性咳嗽的中醫(yī)藥治療思路，并應(yīng)用具有滋燥兩用功能的定咳湯加減在臨床上治療慢性咳嗽，取得較好療效[12]。本研究采用單臂縱向設(shè)計(jì)，初步觀察本方治療CRC的療效，旨在豐富中醫(yī)藥治療CRC的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月—2019年12月上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)科收治的18～70歲CRC患者75例，均符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015版）》[7]和《咳嗽中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2011版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，且已按指南[7]采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法處理但效果不明顯。所有受試者均自愿簽署書面知情同意書。其中上氣道咳嗽綜合征（UACS）患者11例，咳嗽變異性哮喘（CVA）患者10例，胃食管反流性咳嗽（GERC）患者2例，變應(yīng)性咳嗽（AC）患者34例，間質(zhì)性肺疾病（ILD）患者3例，原因不明者15例；男性9人（12.00%），女性66人（占88.00%）；年齡23～84歲，平均（58.00±13.00）歲；病程2個(gè)月～48個(gè)月，中位數(shù)3個(gè)月；基線咳嗽視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分平均為（6.58±1.13）分。排除：①妊娠或哺乳期婦女；②合并嚴(yán)重心、肝、腎系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法

基于病證結(jié)合專病專方的辨證加減和（或）隨癥加減治療。所有患者均予以定咳湯加減治療[12]?；痉剑汉８驓?4 g、海浮石12 g、蟬蛻9 g、麥冬30 g、制半夏12 g、桃仁12 g、杏仁9 g、神曲12 g、炙甘草6 g。加減法：（1）辨證加減按《咳嗽中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2011版）》標(biāo)準(zhǔn)[13]分類：風(fēng)寒咳嗽者加炙麻黃9 g、細(xì)辛3 g；風(fēng)熱咳嗽者加桑葉30 g、連翹12 g；風(fēng)燥咳嗽者加蒺藜12 g、防風(fēng)9 g；肺燥咳嗽者加沙參30 g、桑葉30 g；肝火燥咳者加丹皮9 g、梔子9 g；中焦?jié)駸峥人哉呒狱S連3 g、黃芩9 g、厚樸6 g；痰熱咳嗽者加黃芩9 g、桑白皮30 g；痰濕咳嗽者加陳皮9 g、蘇子12 g、薏苡仁30 g；寒痰咳嗽者加麻黃9 g、細(xì)辛3 g、干姜6 g、五味子9 g；陽(yáng)虛咳嗽者加鹿角12 g、麻黃9 g、熟地9 g、細(xì)辛3 g；陰虛咳嗽者加生地15 g、沙參15 g。（2）隨癥加減：咳嗽甚影響睡眠者加紫菀12 g、款冬花12 g、五味子9 g，訶子9 g；咽癢甚者加威靈仙15 g、蟬衣9 g；胸骨后不適者加瓜蔞12 g、薤白12 g；胸骨后氣上沖感者加桂枝9 g、枳實(shí)9 g；上腹部不適者加茯苓30 g、陳皮9 g。常規(guī)水煎300 ml，每日1劑，分早晚兩次分服，治療8周，每周進(jìn)行隨訪1次。采用單臂重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)，以VAS評(píng)價(jià)咳嗽程度[7]，并在治療后4周及8周評(píng)價(jià)效果。

1.3 療效評(píng)價(jià)

總體療效判定采用國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行判定[14]：咳嗽及臨床體征消失為治愈；咳嗽減輕，痰量減少為有效；癥狀無明顯改善為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)由專人收集，雙人雙錄入。定性資料采用比例表示；計(jì)量數(shù)據(jù)以±s或以“中位數(shù)（上下四分間距差值）”表示。采用重復(fù)測(cè)量方差分析（analysis-ofvariance，ANOVA）法判斷不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分總體差異[15]，因重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)為非獨(dú)立數(shù)據(jù)，若不做球?qū)ΨQ檢驗(yàn)，采用最保守的Lower-bound校正方法[16]；不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分兩兩比較，差異及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)誤以Delta法計(jì)算[17]，相應(yīng)P值及95% CI采用Bonferroni法校正[18]。以上統(tǒng)計(jì)采用stata13.1 for windows軟件包的anova命令和margins命令完成。

2 結(jié)果

2.1 總體療效

8周療程后，75例患者中治愈4例（5.33%），有效69例（92.00%），無效2例（2.67%）。

2.2 VAS評(píng)分變化

VAS評(píng)分在治療4周后為（3.55±1.44）分，8周后為（2.09±1.35）分。經(jīng)典方差分析結(jié)果如表1所示，不同時(shí)間效應(yīng)的重復(fù)測(cè)量方差分析如表2所示，發(fā)現(xiàn)即使采用最保守的Lower-bound校正方法（在Stata軟件對(duì)應(yīng)為Box’s conservative法），均提示不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=337.61，P＜0.001）；兩兩比較如表3所示，結(jié)果顯示經(jīng)過本方案干預(yù)后第4周和第8周，VAS評(píng)分較基線明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表1 方差分析結(jié)果

表2 不同時(shí)間效應(yīng)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析

表3 不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分兩兩比較（Bonferroni法）

3 討論

本課題組在多年臨床過程中體會(huì)到，僅僅遵循明代名醫(yī)張景岳的表里為綱辨治思路治療慢性咳嗽，則難以中鵠。受清代醫(yī)家石壽裳“燥濕二氣為百病綱領(lǐng)”的學(xué)術(shù)思想啟發(fā)，以燥濕為綱辨治慢性咳嗽，通過近二十年的臨床觀察和驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)方法可行，取效尚可[13]。張?zhí)灬越淌卺槍?duì)慢性咳嗽病機(jī)特點(diǎn)，通過復(fù)習(xí)歷代中醫(yī)咳嗽相關(guān)文獻(xiàn)，研讀國(guó)內(nèi)外與咳嗽相關(guān)的診療指南，結(jié)合多年臨床觀察，擬定通治慢性咳嗽的定咳湯，基本藥物組成有海蛤殼、海浮石、蟬衣、麥冬、制半夏、桃仁、杏仁、茯苓、神曲、甘草。本方吸取了神效散、麥門冬湯、雙仁丸、磁朱丸等古方制方思路，以海蛤殼、海浮石等咸寒之品，軟堅(jiān)散以化老痰、軟結(jié)痰、消頑痰，咸寒潤(rùn)下以益腎水而降虛火、降熱痰，且能制胃酸以降胃逆，用于肺燥、肺飲、痰熱、胃熱所致慢性咳嗽均可[19]；蟬衣咸寒潤(rùn)燥清熱，輕清搜風(fēng)，與海蛤殼、海浮石相伍即是神效散之主藥；麥冬甘寒，不僅能“補(bǔ)肺清心、瀉肺潤(rùn)燥”，且能消痰止咳，《本草蒙筌》指出“肺燥咳聲連發(fā)，須使為君”，臨床上體會(huì)到CRC不論有痰無痰均可用之，但需重用，一般可用至30～60 g；半夏為降肺和胃、化痰止咳之主藥，對(duì)于痰在肺胃者尤為合適，配伍麥冬即是仲圣麥門冬湯之主藥；“桃仁入血分而通氣，杏仁入氣分而通血脈”，兩者相伍即是雙仁散之意也，一氣一血，降肺氣而止咳嗽；茯苓健脾化痰，神曲健脾和胃，助金石類和介類藥物運(yùn)化，且防其重鎮(zhèn)傷胃，甘草調(diào)和諸藥；全方諸藥配伍，乃滋燥兩用、寒熱并施、相反相成之方也。臨床上通過加減，可以用于咳嗽變異性哮喘、胃食管反流性咳嗽、上氣道咳嗽綜合征、變應(yīng)性咳嗽、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等，無論燥咳、濕咳，或燥濕相兼者，均可適用。本次研究納入75例患者中女性患者66例（占88.00%），提示CRC患者中以中老年女性多見，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[20-21]；同時(shí)，基于真實(shí)臨床實(shí)際，選擇經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療而效果不明顯的CRC患者為研究對(duì)象，以定咳湯化裁治療后，VAS評(píng)分總體隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而降低，且有部分患者咳嗽完全消失，提示本方對(duì)CRC具有一定的療效。本研究針對(duì)難治性咳嗽未采用平行隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)，而是采用單臂重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)，存在不足，但在本質(zhì)上是不同時(shí)間點(diǎn)的自身前后對(duì)照，仍具有一定的論證強(qiáng)度。

總之，基于病證結(jié)合研究思路，以燥濕為辨治綱領(lǐng)，觀察滋燥兩用定咳湯的臨床療效，初步研究發(fā)現(xiàn)患者治療依從性好、咳嗽癥狀改善明顯，提示以燥濕為綱指導(dǎo)CRC治療有一定效果，期望今后再通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步來證實(shí)。