G蛋白αS亞單位基因突變所致假性甲狀旁腺功能減退癥并繼發(fā)性低鈣性肌病1例

黎南中 王建保 龍 良

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣西南寧市 530021，電子郵箱：paul_lnz@163.com)

假性甲狀旁腺功能減退癥(pseudohypoparathyroidism,PHP)是一種以甲狀旁腺激素抵抗為特征的臨床綜合征，臨床少見，異質(zhì)較高，主要表現(xiàn)為低血鈣、高血磷、高甲狀旁腺激素血癥，常伴有Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良癥(Albright′s hereditary osteodystrophy，AHO)表現(xiàn)，包括圓臉、矮身材、短指(趾)、異位鈣化、智力障礙。PHP主要由G 蛋白αS亞單位(G protein alpha S subunit,GNAS)基因突變所致。臨床上極易誤診，低鈣血癥伴有AHO體征時(shí)，要考慮此病，及時(shí)進(jìn)行GNAS基因檢測有利于早期診斷。本文報(bào)告1例GNAS基因突變所致PHP并繼發(fā)性低鈣性肌病病例，總結(jié)其臨床特征及診療方法，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒男性，12歲，因反復(fù)四肢抽搐8年入院?；純河?歲開始出現(xiàn)反復(fù)四肢抽搐，每次發(fā)作持續(xù)約30 min，伴意識障礙、口吐白沫，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“甲狀旁腺功能減退癥”給予補(bǔ)鈣及甲狀腺素治療，但患兒仍反復(fù)出現(xiàn)上述癥狀，近1周來四肢抽搐明顯加重?；純焊改赴l(fā)現(xiàn)其身高自5歲開始較同齡人矮，學(xué)習(xí)成績差；父母非近親結(jié)婚，母親身材矮小及有雙下肢抽搐病史。入院查體：身高134 cm，低于同齡同性別兒童均數(shù)的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差水平；小圓臉，部分牙齒缺失，雙手第1、4掌骨相對縮短(見圖1)；束臂加壓試驗(yàn)(-)，面神經(jīng)叩擊試驗(yàn)(+)。

圖1 患兒雙手外觀

實(shí)驗(yàn)室檢查：血鈣1.62 mmol/L(參考值2.1～2.7 mmol/L)，動脈血?dú)庥坞x鈣0.77 mmol/L(參考值1.15～1.35 mmol/L)，血磷2.83 mmol/L(參考值0.8～1.6 mmol/L)；鎂0.81 mmol/L(參考值0.67～1.04 mmol/L)；全段甲狀旁腺激素252.9 pg/mL(參考值14.3～56.9 pg/mL)，甲狀旁腺激素-M段462.82 pg/mL(參考值11～81 pg/mL)，游離三碘甲狀腺原氨酸 5.02 pmol/L(參考值3.28～6.74 pmol/L),游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)8.09 pmol/L(參考值7.64～16.03 pmol/L),促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)7.25 mIU/L(參考值0.56～5.91 mIU/L)，促甲狀腺素受體抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、皮質(zhì)醇(8AM)、黃體生成素、促卵泡激素、睪酮、生長激素、胰島素樣生長因子-1均正常；尿肌酐3.1 mmol/24 h(參考值8.8～13.3 mmol/24 h)，尿鈣0.1 mmol/24 h(參考值2.5～7.5 mmol/24 h)，尿磷3.0 mmol/24 h(參考值22～48 mmol/24 h)，尿磷清除率0.74 mL/min(參考值3～15.5 mL/min)；25-羥基維生素D 20.8 ng/mL(參考值30.1～100.0 ng/mL),肌酸激酶2 297 U/L(參考值22～269 U/L)，肌酸激酶同工酶41 U/L(參考值0～25 U/L)，肌鈣蛋白I 0.73 U/L(參考值<1.7 U/L)。彩超提示甲狀腺大小形態(tài)正常。X線檢查結(jié)果提示雙手諸骨輕度骨質(zhì)疏松，雙手第1、4掌骨相對縮短(見圖2)，第一掌骨骨干稍增粗；左內(nèi)踝下方、左小腿前部軟組織鈣化灶。頭顱CT提示腦內(nèi)廣泛對稱性鈣化斑(見圖3)。腦電圖提示兩半球基本波率為8～9 Hz低-中幅α節(jié)律，可見大量4～7 Hz中-高幅的θ波及θ活動。純音聽閥檢查提示雙耳高頻聽力損失(神經(jīng)性)。韋氏智力測試：精神發(fā)育遲滯，言語41分、操作43分，總量表36分(總分正常范圍90～109分，35～49分為中度智力缺陷)。基因測序提示GNAS c.1159delA p.(Met387fs)雜合，為致病突變。隨后對患兒父母進(jìn)行基因測序，結(jié)果提示其母亦有相同基因位點(diǎn)突變。

圖2 患兒雙手掌骨X線片注：箭頭所示為第1、4掌骨

圖3 頭顱CT

結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，最終診斷為PHP、亞臨床甲狀腺功能減退、繼發(fā)性低鈣性肌病。給予以下藥物治療:碳酸鈣D3片1 g/次，2次/d；骨化三醇膠囊0.25 μg/次，3次/d；左甲狀腺素鈉片25 μg/次，1次/d。治療40 d后患兒四肢抽搐消失，復(fù)查血鈣2.21 mmol/L,血磷2.35 mmol/L，甲狀旁腺激素-M段76.48 pg/mL，TSH 1.63 mIU/L，肌酸激酶168 U/L，肌酸激酶同工酶12 U/L。

2 討 論

該例患兒有反復(fù)四肢抽搐癥狀，伴有低血鈣癥、高血磷癥，尿磷及尿磷清除率均降低，符合甲狀旁腺功能減退癥的診斷，但其血甲狀旁腺激素升高，故診斷為PHP?；純河械湫偷腁HO表現(xiàn)，包括圓臉、矮身材、雙手第1和第4掌骨相對縮短、牙齒發(fā)育異常、皮下軟組織鈣化、腦內(nèi)廣泛對稱性鈣化斑、聽力下降、智力低下、血鎂正常， 基因測序提示GNAS基因的雜合突變，故診斷為GNAS基因突變所致PHP；其母親身材矮小及有雙下肢抽搐病史，亦攜帶相同致病基因，證實(shí)由母系遺傳。此外，該患兒TSH升高的同時(shí)FT4正常，故診斷為亞臨床甲狀腺功能減退；其有四肢抽搐等癲癇樣發(fā)作表現(xiàn)，血肌酸激酶水平顯著升高，故診斷為繼發(fā)性低鈣性肌病。

GNAS基因突變所致PHP，主要出現(xiàn)在PHP-Ⅰ型及假假性甲狀旁腺功能減退癥(pseudo-pseudo-hypoparathyroidism，PPHP)中，GNAS基因突變隨母系遺傳表現(xiàn)為PHP-Ⅰa，隨父系遺傳則表現(xiàn)為僅有AHO特征而無激素靶器官抵抗的PPHP。PHP-Ⅰ又分 Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc型，其中PHP-Ⅰa、PHP-Ⅰc均為GNAS基因缺陷所致，但PHP-Ⅰc患者紅細(xì)胞膜上的GNAS功能正常；PHP-Ib由突觸結(jié)合蛋白 16/GNAS基因缺陷所致，Gsα功能正常，少有AHO特征。本例患兒由母系遺傳，臨床表現(xiàn)同PHP-Ⅰa型，因此考慮為PHP-Ⅰa型的可能性最大；但本例未檢測紅細(xì)胞膜上GNAS功能，無法排除PHP-Ⅰc型，故最終診斷為GNAS基因突變所致PHP。GNAS基因突變所致PHP多伴亞臨床甲狀腺功能減退，可能是兩者有共同耦聯(lián)的GSα受體，該受體表達(dá)或功能下降，而表現(xiàn)為TSH抵抗[1-2]。本例患兒甲狀腺自身抗體檢測陰性，F(xiàn)T4正常、TSH升高，應(yīng)考慮為TSH抵抗所致的亞臨床甲狀腺功能減退。PHP-I型伴明顯的低鈣性肌病的病例較少見，2018年Kutílek等[3]報(bào)告了1例PHP-Ⅰb型假性甲狀旁腺功能減退癥并磷酸肌酶增高，國內(nèi)學(xué)者在2016年及2019年各報(bào)告了1例PHP-Ⅰa型并磷酸肌酶增高病例[4-5]，與本病例類似，其原因可能是在低鈣條件下，骨細(xì)胞受甲狀旁腺激素的刺激，磷酸肌酶活性增加[6]以及低鈣血癥長期所致的反復(fù)肌肉收縮誘發(fā)肌病。該例患兒補(bǔ)充鈣劑及維生素D后癥狀消失，磷酸肌酶及同工酶亦恢復(fù)正常。

GNAS基因突變所致PHP是一種臨床罕見疾病，可通過典型的AHO體征及低鈣血癥發(fā)現(xiàn)該病，尤其在出現(xiàn)低鈣性肌病時(shí)，更要考慮此病。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，終生補(bǔ)充適量的鈣劑及維生素D，定期監(jiān)測鈣、磷及甲狀腺功能，能最大程度避免此類患者發(fā)生抽搐及低鈣性肌病，減輕對患者智力及骨質(zhì)的影響，改善其生活質(zhì)量。