經(jīng)顱超聲溶栓聯(lián)合普羅布考治療頸動脈粥樣硬化斑塊患者的臨床研究▲

孫麗坤 趙鳳依 常瑋鑫

(河北省張家口市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，張家口市 075000，電子郵箱：sunlikun2217@163.com)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，高血脂、高血壓、吸煙等均是其主要危險因素[1]。頸動脈是AS的好發(fā)部位之一，頸動脈粥樣硬化發(fā)展至一定階段會有斑塊形成，而頸動脈粥樣硬化斑塊(carotid atherosclerotic plaque，CAP)可造成頸動脈狹窄，從而增加缺血性腦血管病的發(fā)病風(fēng)險[2]。對于已有CAP形成，但頸動脈狹窄程度并不嚴(yán)重，且無臨床癥狀的患者，目前仍以藥物作為首選治療方法，其目的在于穩(wěn)定或縮小斑塊[3]。調(diào)脂藥是當(dāng)前治療動脈粥樣硬化斑塊最常用的藥物，研究證實調(diào)脂治療能有效地降低心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[4]。雖然調(diào)脂藥能有效地改善血脂，提高斑塊穩(wěn)定性，但長期使用易出現(xiàn)副作用，且停藥后易反彈[5]。普羅布考是一種常用的調(diào)脂藥，其抗炎、抗氧化和抗AS作用明顯[6]。研究表明，經(jīng)顱超聲溶栓通過超聲波的理化效應(yīng)、溫?zé)嵝?yīng)與機械效應(yīng)能有效地擴張硬化的血管，改善血液循環(huán)，加快新陳代謝，正性調(diào)節(jié)血脂，延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，用于治療CAP以及動脈硬化性腦梗死具有顯著療效[7]。本研究探討經(jīng)顱超聲溶栓聯(lián)合普羅布考治療CAP的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月至2019年9月我院收治的80例CAP患者為研究對象。參照《超聲醫(yī)學(xué)》[8]中CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，超聲顯示頸部血管局限性內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)>1.5 mm即診斷為CAP。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥50歲，性別不限；(3)頸動脈狹窄率<70%；(4)頸部動脈發(fā)育正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生命體征不穩(wěn)定；(2)嚴(yán)重腦卒中病史或急性腦卒中發(fā)作；(3)難以控制的高血壓，嚴(yán)重糖尿病、血糖控制不佳；(4)嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙；(5)惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾病；(6)自身免疫性疾病；(7)精神疾病或意識障礙；(8)近1個月內(nèi)使用過降脂藥和(或)抗氧化劑；(9)過敏體質(zhì)。根據(jù)隨機化數(shù)字法將患者分成觀察組和對照組，每組40例。其中觀察組男性28例，女性12例；年齡50～84(66.8±7.4)歲；合并高血壓25例，糖尿病15例，高脂血癥28例。對照組男性25例，女性15例；年齡52～85(65.2±6.8)歲；合并高血壓27例，糖尿病12例，高脂血癥30例。兩組性別、年齡及合并疾病情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有研究對象對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均給予常規(guī)治療，包括穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、控制血壓和改善循環(huán)等。對照組在此基礎(chǔ)上口服普羅布考片(齊魯制藥公司，批號：150326、160607，規(guī)格0.125 g/片)，3片/次，2次/d，治療12個月(治療后的時點選擇為觀察組療程治療結(jié)束時)。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合經(jīng)顱超聲溶栓治療，儀器為郎氏公司的LHZ-300A經(jīng)顱超聲溶栓治療儀，采用聲強0.75 W/cm2，20 min/次，2次/d，7 d 為一個療程，一個療程結(jié)束后，休息1 d再進行下一個療程，治療4個療程后進行頸動脈超聲檢查，確定斑塊位置，再實施超聲溶栓治療，使用耦合劑保證超聲透入，20 min/次，2次/d，共治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)頸部斑塊情況：兩組患者于治療前、療程結(jié)束時進行頸部血管彩超檢查，儀器為美國GE公司的Vivid 7型全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀，探查部位為患者頸動脈起始處、分叉處以及頸內(nèi)動脈起始處1 cm的血管，記錄IMT，并采用面積描跡法測量最大斑塊的面積。(2)血脂指標(biāo)：于治療前、療程結(jié)束次日清晨，患者禁食12 h后，抽取其空腹肘靜脈血5 mL，送檢驗科檢測，指標(biāo)包括血清總膽固醇、三酰甘油、LDL-C和HDL-C。(3)血管內(nèi)皮功能：于治療前、療程結(jié)束次日清晨，血液標(biāo)本的采集同(2)，采用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮水平，采用放射免疫法分析血清內(nèi)皮素1水平，試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司(批號：150112)采用酶聯(lián)免疫法檢測血清血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)水平。試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司(批號：140923)。(4)記錄患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉/腹脹、頭暈/頭痛、惡心/嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 運用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后頸部斑塊情況的比較 治療前，兩組患者頸部IMT、斑塊面積和斑塊數(shù)量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者頸部IMT、斑塊面積和斑塊數(shù)量均低于治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后頸部斑塊情況的比較(x±s)

2.2 兩組患者治療前后血脂水平的比較 治療前，兩組患者血清總膽固醇、三酰甘油、LDL-C和HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清總膽固醇、三酰甘油和LDL-C水平均較治療前降低，血清HDL-C水平較治療前升高(均P<0.05)，且觀察組血清總膽固醇、三酰甘油和LDL-C水平均低于對照組，血清HDL-C水平高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較(x±s，mmol/L)

組別nLDL-C治療前治療后t值P值HDL-C治療前治療后t值P值觀察組403.28±0.432.41±0.458.840<0.0011.06±0.181.30±0.215.488<0.001對照組403.30±0.412.78±0.395.812<0.0011.08±0.201.20±0.222.553 0.013 t值0.213 3.9300.4702.080P值0.832<0.0010.6400.041

2.3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能的比較 治療前，兩組患者血清一氧化氮、內(nèi)皮素1和vWF水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清一氧化氮水平均較治療前升高，而血清內(nèi)皮素1和vWF水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組血清一氧化氮水平高于對照組，血清內(nèi)皮素1、vWF水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能的比較(x±s)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況的比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)情況的比較[n(%)]

3 討 論

近年來，隨著社會經(jīng)濟水平的提高，人們的生活發(fā)生了明顯改變，如熬夜、作息不規(guī)律等，飲食習(xí)慣逐漸偏向高脂、高糖和高鹽，加之受到人口老齡化問題的影響，使得CAP的發(fā)生率呈明顯升高趨勢，對中老年人的生命健康造成嚴(yán)重威脅[9]。AS是各種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，可累及全身動脈，并以大、中動脈的分叉或分支開口處以及彎曲凸面更為多發(fā)[10]。AS可通過多種機制誘發(fā)缺血性腦血管病，動脈斑塊可造成動脈狹窄，動脈血流量降低。頸部AS主要表現(xiàn)為雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)外動脈硬化，IMT增厚、內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積以及斑塊形成。研究證實，CAP尤其是易損斑塊是引發(fā)冠心病、腦出血和腦梗死等心腦血管疾病的重要危險因素[11-12]。CAP脫落或擴大可直接引起血管阻塞，引起缺血性腦卒中[13]。研究顯示，20%～30%缺血性腦血管病患者的病因與AS有關(guān)，且每年約有30%以上的頸動脈狹窄患者會發(fā)生腦卒中，是否有CAP形成、斑塊形態(tài)及是否容易脫落與腦卒中的發(fā)病密切相關(guān)[14-15]。因此，穩(wěn)定、縮小或消除易損斑塊，有利于預(yù)防或減少缺血性腦血管病的發(fā)生。動脈斑塊的形成機制較為復(fù)雜，目前可用于解釋動脈硬化及斑塊形成的機制主要有脂質(zhì)滲入學(xué)說、炎癥學(xué)說和損傷應(yīng)答學(xué)說等[16]。而脂質(zhì)代謝障礙在CAP的進程中起著關(guān)鍵作用，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝能有效地延緩AS進展，減輕血管內(nèi)皮功能損傷，降低心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險[17]。

研究表明，調(diào)脂治療能通過降低血LDL-C水平和升高血HDL-C水平，起到延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈硬化斑塊進展、改善動脈斑塊成分、穩(wěn)定斑塊的作用[18]。普羅布考是一種合成抗氧化劑，可通過促進膽固醇分解，抑制膽固醇合成，下調(diào)血膽固醇與LDL水平，增強血HDL逆轉(zhuǎn)運，抑制單核細胞與內(nèi)皮細胞之間的黏附。吳琨等[19]發(fā)現(xiàn)，采用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療高齡CAP患者，在改善血脂水平、抑制血中神經(jīng)元特異性烯醇化酶活性、降低高敏C-反應(yīng)蛋白水平方面優(yōu)于單用阿托伐他汀治療者，提示普羅布考在高齡CAP患者的治療上可發(fā)揮積極作用，且治療期間未出現(xiàn)心電圖Q-T間期延長、肝腎功能異常等嚴(yán)重不良事件，用藥安全性高。經(jīng)顱超聲溶栓治療通過應(yīng)用一定劑量的超聲波作用于病灶，可改善腦局部血液循環(huán)，提高細胞代謝，發(fā)揮治療疾病的作用。將經(jīng)顱超聲溶栓應(yīng)用于CAP的臨床治療能有效地消除斑塊或縮小斑塊面積、促進血管再通、建立側(cè)支循環(huán)[20]。張軍莉等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合超聲治療頸動脈斑塊患者3、6個月后頸動脈斑塊性質(zhì)、斑塊面積及LDL水平均較其治療前改善，且聯(lián)合治療的改善效果顯著優(yōu)于單用藥物治療。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血脂水平較治療前改善，頸部IMT、斑塊面積和斑塊數(shù)量較治療前降低，且觀察組改善程度大于對照組(P<0.05)，提示普羅布考單用或聯(lián)合經(jīng)顱超聲溶栓均能改善患者血脂代謝，而聯(lián)合治療改善更明顯，從而能更有效地縮小斑塊、減少斑塊數(shù)量。其原因可能是動脈硬化斑塊質(zhì)地堅硬易碎，缺乏正常的彈性纖維與膠原纖維，彈性極限小，超聲波的機械震蕩與空化效應(yīng)容易將其分解、崩裂、消融；同時，超聲波具有的機械震蕩作用在將血凝塊破壞后可激活內(nèi)源性纖溶活性，改善血脂水平，減少動脈斑塊脂質(zhì)成分，穩(wěn)定斑塊；經(jīng)顱超聲溶栓的理化作用可引發(fā)細胞原漿微流，使生物膜通透性增加，改善腦細胞代謝[20-21]。

研究表明，CAP的形成與血管內(nèi)皮細胞功能異常具有密切的相關(guān)性[22]。一氧化氮是一種內(nèi)源性血管舒張因子，可阻止白細胞黏附于血管壁，抑制血管平滑肌細胞增殖，起到抗AS的作用。內(nèi)皮素1是強效縮血管因子，可引起血管內(nèi)皮細胞損傷，促進動脈硬化進展。vWF是一種具有黏附性的多聚體糖蛋白，可介導(dǎo)血小板黏附于血管損傷部位，在內(nèi)皮細胞受損時，血漿vWF水平會明顯升高。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清一氧化氮水平均較治療前升高，而血清內(nèi)皮素1和vWF水平均較治療前降低，且觀察組血清一氧化氮水平高于對照組，血清內(nèi)皮素1、vWF水平低于對照組(P<0.05)，即兩組治療后血管內(nèi)皮功能均有明顯改善，但觀察組的改善效果較對照組更突出。另外，在安全性方面，治療過程中兩組均出現(xiàn)了與普羅布考有關(guān)的不良反應(yīng)，但癥狀均較輕微，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示觀察組治療期間未發(fā)生與經(jīng)顱超聲溶栓有關(guān)的明顯不良事件，該治療方法的安全性較高。

綜上所述，相對于單用普羅布考，經(jīng)顱超聲溶栓聯(lián)合普羅布考治療CAP能更有效地改善患者的血脂代謝紊亂和血管內(nèi)皮功能，同時有助于促進頸部斑塊穩(wěn)定并縮小其面積，療效確切，且安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。