重癥急性胰腺炎患者早期血清可溶性致癌抑制因子2和肽素、心型脂肪酸結(jié)合蛋白的水平變化及其臨床意義▲

楊 蕾 王雅霄 周長(zhǎng)靜

(河北省衡水市人民醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室，衡水市 053000，電子郵箱：hlx18003287176@163.com)

急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者的死亡率高達(dá)40%～50%[1]。SAP患者常伴有多臟器損傷，出現(xiàn)心肌損傷的患者死亡率顯著增加[2]，并且由并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡中，心力衰竭導(dǎo)致的SAP病死率最高[3]?？扇苄灾掳┮种埔蜃?(soluble suppression of tumorigenicity 2,sST2)是心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞受負(fù)荷變化時(shí)分泌的一種血清蛋白，與心肌壞死具有相關(guān)性[4]。和肽素是血管升壓素的前體，其與心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血等有關(guān)[5]。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein,H-FABP)是一種新的生化標(biāo)志物，相較于心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)，其在心肌損傷早期可更靈敏、更及時(shí)地反映心肌損傷[6]。本研究探討SAP患者發(fā)病早期血清sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平的變化情況及其與患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年10月至2019年11月在我院住院治療的240例急性胰腺炎患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：急性胰腺炎患者的診斷符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》[7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時(shí)間<24 h，存活時(shí)間>7 d；排除其他急腹癥及嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤等。根據(jù)病情程度分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)組122例和SAP組118例。其中，MAP組男性70例、女性52例，年齡16～56(51.76±4.24)歲，體重56～76(68.71±3.28)kg，膽源性胰腺炎110例(90.16%)；SAP組男性73例、女性45例，年齡16～56(52.31±5.02)歲,體重55～78(69.03±4.12)kg，膽源性胰腺炎108例(91.53%)。按照患者預(yù)后情況，SAP組又分為存活組62例和死亡組(入院后7 d內(nèi)死亡)56例。其中，存活組男性38例、女性24例，年齡16～52(51.39±6.07)歲，體重52～71(68.84±4.63)kg，膽源性胰腺炎57例(91.94%)；死亡組男性35例、女性21例；年齡20～56(53.16±6.54)歲，體重59～76(69.11±3.95)kg，膽源性胰腺炎51例(91.07%)。 MAP組和SAP組之間、存活組和死亡組之間患者的性別、年齡、體重以及病因等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 方法 所有患者入院后，根據(jù)病情給予禁食禁飲、胃腸減壓、維持生命體征及對(duì)癥治療等。分別于入院2 h、6 h、48 h采集空腹肘靜脈血8 mL，其中3 mL采用Cardiac Reader 自動(dòng)檢測(cè)分析儀(購(gòu)自Roche公司)測(cè)定cTnI水平和N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。另5 mL以3 000 r/min離心10 min，分離血漿后置于-80℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測(cè)血清和肽素水平和sST2水平，試劑盒分別購(gòu)自美國(guó)Phoenix Pharmaceuticals公司(生產(chǎn)批號(hào)DZE15357)和C&D公司(生產(chǎn)批號(hào)DZE90281)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)的雙抗體兩步夾心法檢測(cè)血清H-FABP水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)GBD 公司(生產(chǎn)批號(hào)：DZE30594)。cTnI、NT-proBNP、和肽素、sST2、H-FABP的正常值參考范圍分別為0～0.5 ng/mL、0～250 pg/mL、0～2.5 μg/L、<35 ng/mL、0～6.0 g/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)分析；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC) 曲線(xiàn)評(píng)估sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平對(duì)SAP患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MAP組和SAP組患者觀(guān)察指標(biāo)的比較 MAP組和SAP組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.941、5.034、5.511、1.744、1.711，均P<0.001)，兩組的上述指標(biāo)均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=1.219、3.476、5.152、3.790、1.574，均P<0.001)，分組與時(shí)間均存在交互作用(F交互=1.237、3.732、5.565、1.562、2.197，均P<0.001)。其中，入院2 h時(shí)，兩組患者的cTnI和NT-proBNP水平均在正常值范圍內(nèi)，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而SAP組患者的sST2、H-FABP、和肽素水平均高于MAP組(均P<0.05)；入院6 h、48 h時(shí)，SAP組患者的cTnI、NT-proBNP、sST2、H-FABP、和肽素水平均高于MAP組(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h，SAP組的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均隨時(shí)間延長(zhǎng)而升高(均P<0.05)，而MAP組上述各指標(biāo)在入院后各時(shí)間點(diǎn)上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 MAP組和SAP組患者觀(guān)察指標(biāo)的比較(x±s)

組別n和肽素(μg/L)入院2 h入院6 h入院48 hsST2(ng/mL)入院2 h入院6 h入院48 hMAP組1223.21±0.123.25±0.143.22±0.1320.02±2.1119.73±2.1620.14±2.25SAP組1188.21±0.65*12.35±0.51*a14.11±0.64*ab88.71±3.51*155.95±8.25*a166.04±28.49*ab

組別nNT-proBNP(pg/mL)入院2 h入院6 h入院48 hMAP組122162.53±26.61161.67±32.36171.44±31.58SAP組118165.04±28.44613.22±71.27*a925.03±84.32*ab

2.2 存活組和死亡組患者觀(guān)察指標(biāo)的比較 存活組和死亡組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=5.503、2.861、1.967、1.517、5.133，均P<0.001)，兩組的上述指標(biāo)均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=1.324、5.012、5.629、2.434、5.995，均P<0.001)，分組與時(shí)間均存在交互作用(F交互=2.799、6.346、4.558、1.069、1.196，均P<0.001)。其中，入院2 h時(shí)，存活組和死亡組的cTnI、NT-proBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，死亡組患者的sST2、H-FABP、和肽素水平均高于存活組(均P<0.05)；入院6 h、48 h時(shí)，死亡組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均高于存活組(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h，兩組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均隨時(shí)間延長(zhǎng)而升高(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 存活組和死亡組患者觀(guān)察指標(biāo)的比較(x±s)

組別n和肽素(μg/L)入院2 h入院6 h入院48 hsST2(ng/mL)入院2 h入院6 h入院48 h存活組627.92±0.4212.14±0.22a13.88±0.37ab88.34±2.51153.68±7.39a169±6.75ab死亡組569.15±0.34*13.21±0.31*a14.93±0.21*ab96.19±3.28*171.42±6.12*a184±5.30*ab

組別nNT-proBNP(pg/mL)入院2 h入院6 h入院48 h存活組62164.27±27.92570.22±24.31a856.41±56.75ab死亡組56170.62±24.85752.46±26.74*a1 139.03±97.23*ab

2.3 sST2、H-FABP、和肽素、 cTnI水平與SAP患者死亡的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)SAP患者預(yù)后的價(jià)值 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，SAP患者入院6 h的sST2、H-FABP、和肽素水平均與cTnI水平呈正相關(guān)(r=0.587、0.747、0.581，均P<0.001)，與早期病死率亦呈正相關(guān)(r=0.645、0.408、0.333，P<0.001)。ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平預(yù)測(cè)SAP患者死亡的ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.860(95%CI=0.790～0.931，P=0.036)、0.737(95%CI=0.645～0.829，P=0.047)、0.680(95%CI=0.582～0.779，P=0.049)、0.751(95%CI=0.663～0.839，P=0.045)，靈敏度分別為87.6%、83.5%、75.8%、85.4%，特異度分別為80.1%、75.7%、71.3%、74.6%。見(jiàn)圖1。由于影響NT-proBNP水平的因素較多，故本研究未納入預(yù)后分析。

圖1 sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平預(yù)測(cè)SAP患者死亡的ROC曲線(xiàn)分析

3 討 論

近年來(lái)，急性胰腺炎尤其是SAP的發(fā)病率逐年升高，SAP患者的病情兇險(xiǎn)且進(jìn)展迅速，大約50%的SAP患者會(huì)發(fā)生左室功能受損，而心臟受累在SAP所致臟器損傷中死亡率較高[2]。目前在臨床上判斷SAP病情的指標(biāo)和評(píng)分系統(tǒng)，如急性生理與慢性健康評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)分、Ranson評(píng)分、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)、CT嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分，以及超聲心動(dòng)圖檢查等均不能在患者發(fā)病24 h內(nèi)有效評(píng)價(jià)心臟受累情況。SAP并發(fā)心肌損害是多因素相互作用的結(jié)果：首先，缺氧、疼痛、應(yīng)激等可造成SAP患者冠狀動(dòng)脈循環(huán)血量減少而導(dǎo)致心肌損害；其次，炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)可直接造成心肌損害；再次，內(nèi)毒素可直接影響心肌代謝，誘導(dǎo)SAP患者一氧化氮水平波動(dòng)以及激活凝血系統(tǒng)，引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂。SAP可引起患者自主神經(jīng)功能失調(diào)，釋放大量?jī)翰璺影?，?dǎo)致心肌損傷及心律失常，臨床表現(xiàn)為心肌缺血、心律失常和心功能不全，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性心肌梗死、應(yīng)激性心肌病、猝死，而心肌損傷誘發(fā)多器官功能障礙綜合征會(huì)增加SAP患者的死亡率。有研究表明，SAP早期心肌損傷是可逆的[8-9]，其心肌損傷生化指標(biāo)的升高與不良預(yù)后有相關(guān)性[10]。因此，及時(shí)、正確地評(píng)價(jià)SAP患者的心臟功能，早發(fā)現(xiàn)和早診斷SAP并發(fā)心肌損傷具有十分重要的意義，有助于評(píng)估患者的病情及改善預(yù)后。

脂肪酸結(jié)合蛋白是參與長(zhǎng)鏈脂肪酸攝取轉(zhuǎn)運(yùn)以及代謝調(diào)節(jié)的一組低分子水溶性蛋白質(zhì)，廣泛存在于脂肪代謝相對(duì)活躍的組織中。H-FABP在心肌損傷早期參與脂肪酸為心肌收縮的供能，對(duì)心血管系統(tǒng)疾病具有較高的診斷價(jià)值，其在心肌缺血后1～3 h開(kāi)始升高，4～8 h內(nèi)達(dá)到峰值，12～24 h內(nèi)恢復(fù)正常水平[11]。cTnI是評(píng)估心肌細(xì)胞受損程度的常用指標(biāo)，而cTnI多于心肌損傷后3～6 h才能檢測(cè)到，18～24 h達(dá)到高峰，持續(xù)6～10 d[12]，目前多用于中毒性心肌損傷的早期診斷。相較于cTnI，H-FABP可更靈敏、更及時(shí)地反映早期心肌損傷[6]。和肽素是一種與精氨酸加壓素同源的應(yīng)激激素，具有廣泛的心血管效應(yīng)，其在心肌損傷0～4 h內(nèi)升高，6 h后開(kāi)始下降，是具有預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的新型生物標(biāo)記物[5，13]；同時(shí)，其在應(yīng)激相關(guān)性疾病的早期診斷及評(píng)估預(yù)后方面具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值[14]。NT-proBNP水平與心功能、心肌缺血壞死程度密切相關(guān)，是公認(rèn)的心血管疾病危險(xiǎn)分層及可用于預(yù)后評(píng)估的肽類(lèi)激素，但NT-proBNP水平易受年齡、腎功能及體重等的影響[15]。Reesukumal等[16]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病早期的NT-proBNP水平無(wú)法精確反映SAP患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，但在發(fā)病后24 h或48 h對(duì)SAP心肌損傷有預(yù)測(cè)價(jià)值。sST2是白細(xì)胞介素1受體家族成員之一，是受機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種心肌負(fù)荷過(guò)大或心肌損傷的標(biāo)記物[17-18]，參與機(jī)體多種病理生理過(guò)程，當(dāng)心肌缺血、缺氧后，可引起單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、促炎因子激活而損傷心肌，分泌sST2[15]；此外，心肌壞死后及液體復(fù)蘇早期產(chǎn)生的心臟機(jī)械超負(fù)荷也可誘導(dǎo)sST2產(chǎn)生。sST2于心肌缺血后2～4 h 增高，在6～17 h達(dá)到峰值，發(fā)病1周后逐漸下降，可預(yù)測(cè)不良心血管事件的發(fā)生[19-20]，是心力衰竭不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)心力衰竭的嚴(yán)重程度，且不受腎功能、體質(zhì)指數(shù)、年齡等因素的影響[21]。最近有研究報(bào)道，sST2還具有抗炎作用[22]。本研究結(jié)果顯示，入院2 h時(shí)，MAP組和SAP組患者、存活組和死亡組患者的cTnI和NT-proBNP水平組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，SAP組和死亡組患者的sST2、H-FABP、和肽素水平分別高于MAP組和存活組患者(均P<0.05)；入院6 h、48 h，與MAP組、存活組比較，SAP組、死亡組患者的cTnI、NT-proBNP、sST2、H-FABP、和肽素水平均升高(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h時(shí)，SAP組、死亡組、存活組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均隨時(shí)間延長(zhǎng)而升高(均P<0.05)，而MAP組上述各指標(biāo)在入院后各時(shí)間點(diǎn)上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，sST2、H-FABP、和肽素水平均與SAP患者的病死率呈正相關(guān)(均P<0.05)，且sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平預(yù)測(cè)SAP患者死亡的ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.860、0.737、0.680、0.751(均P<0.05)。這提示SAP患者的心肌損傷隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸加重，且發(fā)病早期的sST2、H-FABP、和肽素水平越高，心肌損傷越重，患者病死率越高，sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平均對(duì)SAP患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，其中sST2水平的預(yù)測(cè)價(jià)值較大。由于影響NT-proBNP水平的影響因素較多，因此本研究未將其納入預(yù)后分析。

綜上所述，在SAP患者發(fā)病早期監(jiān)測(cè)患者心臟功能，對(duì)初步評(píng)判病情及評(píng)估危險(xiǎn)分層，降低患者病死率等方面具有重要作用。sST2、H-FABP、和肽素以不同的機(jī)制參與心肌損傷的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)評(píng)估SAP的預(yù)后具有重要價(jià)值。