神經(jīng)網(wǎng)絡的深度與寬度對藥物分子pKa預測性能影響的研究

謝良旭 薛亮亮 李峰

摘? ? 要：pKa（解離常數(shù)）關系到藥物分子在生物體內(nèi)的吸收、代謝等過程。近年來，基于機器學習模型預測藥物分子性質(zhì)在藥物篩選中獲得廣泛應用，神經(jīng)網(wǎng)絡可通過在深度與寬度兩個方向上的擴展來增強模型的學習能力。以神經(jīng)網(wǎng)絡在藥物分子pKa預測中的應用為例，比較了神經(jīng)網(wǎng)絡的深度與寬度對預測結(jié)果的影響。通過分析預測結(jié)果的均方差以及預測值與真實值之間的相關系數(shù)，系統(tǒng)地評估了模型的深度與寬度對預測性能的影響?；诙康谋容^結(jié)果，提出了組合的神經(jīng)網(wǎng)絡模型計算方案。計算結(jié)果表明：深度神經(jīng)網(wǎng)絡模型在使用組合MACCS和ECFP指紋時，預測準確性超過了單一的寬度或深度神經(jīng)網(wǎng)絡。

關鍵詞：人工智能;神經(jīng)網(wǎng)絡;深度學習;定量構(gòu)效關系;藥物發(fā)現(xiàn);pKa

中圖分類號：TP183? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：2095-7394（2021）02-0001-08

pKa（解離常數(shù)）反映了藥物分子重要的物理化學性質(zhì)，是衡量藥物分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、毒性等藥物代謝的重要指標。如何準確評估藥物分子的pKa是藥物設計領域需要解決的關鍵問題之一。生物體內(nèi)的細胞都在穩(wěn)定的pKa范圍內(nèi)活動，通過蛋白、磷酸鹽、碳酸鹽等提供適合的緩沖體系;因此，藥物分子的pKa需要適用于所處的細胞環(huán)境。通過精準分析藥物分子在不同環(huán)境中的pKa，可提前摒除不適合成藥的分子，縮小藥物篩選的范圍。然而，通過實驗測定分子的pKa費時費力，尤其是藥物分子在體內(nèi)環(huán)境中的pKa數(shù)值難以測定，而在理論計算方面，也尚未有成熟的開源計算軟件[1];因此，亟需在研發(fā)過程中準確預測藥物的pKa，從而有效降低藥物研發(fā)的風險，控制藥物研發(fā)成本。

pKa與藥物分子結(jié)構(gòu)相關，基于分子結(jié)構(gòu)預測藥物分子性質(zhì)，是近幾十年來生物信息學領域研究的熱點。比如，早期的定量構(gòu)效關系（Quantitative structure-activity relationship， QSAR）方法[2]，使用數(shù)學模型建立分子的結(jié)構(gòu)與物理化學性質(zhì)以及生物活性之間的關系。QSAR是人類在藥物發(fā)現(xiàn)領域使用最早的合理的藥物設計方法，它不僅提供了一種預測藥物分子性質(zhì)的方法，而且為后續(xù)研究提供了重要的基本假設：藥物分子的結(jié)構(gòu)決定了該分子的物理、化學和生物等方面的信息，這些理化性質(zhì)又決定了該分子在生物體內(nèi)的生物活性[3]。從早期的回歸分析、遺傳算法，到現(xiàn)在熱門的機器學習、深度學習等，基于分子結(jié)構(gòu)預測其物理化學性質(zhì)的假設，在藥物設計等領域獲得廣泛采用[4-5]。近年來，人工智能方法成為藥物設計領域中的熱門技術(shù)，特別是深度學習方法興起[6]。通過對數(shù)據(jù)集的訓練，深度學習方法顯著提高了預測結(jié)果的準確性和可靠性。人工智能方法提升了對分子溶解度、logD等物理性質(zhì)的預測準確性[7-8];然而，對于藥物分子pKa的計算，目前尚缺少系統(tǒng)的研究。

采用人工智能技術(shù)預測藥物分子性質(zhì)所面臨的關鍵問題在于：如何將藥物分子的分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)闄C器學習和深度學習可以直接識讀和處理的文件格式？CHUANG K V[9]等人強調(diào)，有效的表征分子將直接影響到機器學習算法的準確性。而如何將藥物分子的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字形式，是連接藥物化學與機器學習之間的橋梁。在化學信息學和生物信息學研究領域，一般采用分子描述符將分子結(jié)構(gòu)編碼為有用的化學信息。目前，應用較廣泛的分子描述符是MACCS密鑰[10]與拓展聯(lián)通指紋ECFP[11]。MACCS密鑰通過檢索分子中是否存在字典中規(guī)定的子結(jié)構(gòu)，將整個分子轉(zhuǎn)變?yōu)槎M制的化學信息。ECFP通過對每個原子周圍的鍵連關系，搜索指定半徑內(nèi)的亞分子結(jié)構(gòu)，并對所得到的亞分子分配一個數(shù)字符，以獲得相同的編碼序列，然后將數(shù)字符進行哈?；幚恚瑥亩玫揭淮囟ㄩL度的編碼數(shù)字序列。ECFP密鑰具有獨一性，每個分子可編碼為獨特的數(shù)字串，因此也被稱為ECFP指紋。MACCS密鑰與ECFP指紋在之前的藥物定量構(gòu)效關系和機器學習中獲得了廣泛的應用，如用于藥物分子相似性尋找、藥物構(gòu)效關系預測[12]以及對蛋白結(jié)合口袋的編碼等[13]。

伴隨著新的計算方法，深度神經(jīng)網(wǎng)絡在處理非線性的大數(shù)據(jù)挖掘問題中嶄露頭角[14-15]。深度神經(jīng)網(wǎng)絡具有廣泛的應用性，尤其是隨著計算機軟硬件性能的提升，神經(jīng)網(wǎng)絡進入了高速發(fā)展的時期[16]，目前所能處理的深度和寬度也得到了極大提升。當前研究的熱點問題主要是神經(jīng)網(wǎng)絡在不同深度和寬度上的表現(xiàn)。一般而言，深度神經(jīng)網(wǎng)絡比淺層神經(jīng)網(wǎng)絡表現(xiàn)出更好的學習能力。圖靈獎得主Yann LeCun提出，深度學習模型不能被簡單的淺層模型所取代[17];而網(wǎng)絡的深度對深度學習模型的性能起到了關鍵的作用。相比于深度神經(jīng)網(wǎng)絡，寬度神經(jīng)網(wǎng)絡由于沒有多層連接，因此在網(wǎng)絡層與層之間沒有耦合，從而大大提高了網(wǎng)絡計算速度[18]。增加神經(jīng)網(wǎng)絡的深度與寬度都能增加可學習參數(shù)的個數(shù)，進而可以增強神經(jīng)網(wǎng)絡對研究問題的擬合能力。然而，針對一些具體的問題，如：深度與寬度如何影響學習能力？如何選擇合適的神經(jīng)網(wǎng)絡的深度與寬度？如何平衡網(wǎng)絡深度與寬度的數(shù)目？目前仍未有系統(tǒng)性的評價。

本文以神經(jīng)網(wǎng)絡預測藥物分子的pKa為例，通過對藥物分子進行編碼，系統(tǒng)比較神經(jīng)網(wǎng)絡的寬度與深度對預測結(jié)果準確性的影響，從而為神經(jīng)網(wǎng)絡對藥物分子其他性質(zhì)的預測提供指導。

1? ? 材料和方法

1.1? 數(shù)據(jù)集整理

選取藥物分子數(shù)據(jù)庫DrugBank進行數(shù)據(jù)整理。DrugBank數(shù)據(jù)庫是對藥物數(shù)據(jù)收集比較全面的數(shù)據(jù)庫，目前收集了11 895種可能的藥物分子[19]。利用腳本語言從數(shù)據(jù)庫中抽取藥物分子的結(jié)構(gòu)和每個分子所對應的pKa數(shù)值，構(gòu)建一個包含藥物分子pKa的本地數(shù)據(jù)庫。通過數(shù)據(jù)整理清洗發(fā)現(xiàn)：有8 656個藥物分子包含pKa數(shù)值。為實現(xiàn)對神經(jīng)網(wǎng)絡的訓練與驗證，將輸入數(shù)據(jù)按照8：2的比例分為訓練集和測試集。將訓練集中的數(shù)據(jù)用于超參數(shù)的優(yōu)化過程，并在優(yōu)化過程中隨機選取20%的數(shù)據(jù)作為驗證集;測試集中的分子是神經(jīng)網(wǎng)絡訓練過程中未見過的分子，用于表征所訓練的神經(jīng)網(wǎng)絡的泛化性能。

1.2? 分子描述符

藥物分子可以通過不同的化學式表示：分子式表示該化合物所包含的元素種類與含量;結(jié)構(gòu)式表示該化合物的結(jié)構(gòu)以及不同原子間的鍵連關系。MACCS密鑰由166個描述符組成，每個描述符采用0或1來表示分子中是否包含相應的原子種類、成鍵信息、原子周圍的環(huán)境等。ECFP因為包含了分子內(nèi)的亞分子結(jié)構(gòu)及聯(lián)接關系，因此，在藥物設計中發(fā)揮了獨特的作用。本研究選取MACCS密鑰與ECFP指紋對藥物分子進行編碼，并應用于藥物分子的pKa預測中。采用RDKit軟件將所選取的分子結(jié)構(gòu)進行編碼，對ECFP的指紋編碼通過DeepChem軟件實現(xiàn)，ECFP編碼過程中的分子半徑設置為2，哈?；癁? 024個鍵值。如圖1所示，以SIRT1的抑制劑分子為例，將藥物分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)網(wǎng)絡易于處理的分子描述符。1.3? 所研究的神經(jīng)網(wǎng)絡架構(gòu)

針對本次研究的數(shù)據(jù)預測和回歸問題，通過神經(jīng)網(wǎng)絡預測藥物分子的pKa。神經(jīng)網(wǎng)絡包含輸入層、隱藏層和輸出層，深度神經(jīng)網(wǎng)絡和寬度神經(jīng)網(wǎng)絡的架構(gòu)如圖2。輸入層神經(jīng)元的數(shù)目與輸入數(shù)據(jù)的維度一致。寬度神經(jīng)網(wǎng)絡隱藏層的神經(jīng)元數(shù)目分別為8、16、32、64、128、256、512、1 024、2 048和4 096。深度神經(jīng)網(wǎng)絡隱藏層的層數(shù)設置為1、2、4、8、16，神經(jīng)元數(shù)目設置為32、64、128、256、512。神經(jīng)網(wǎng)絡的其他參數(shù)通過GridSearchCV超參數(shù)優(yōu)化步驟獲得，激活函數(shù)選擇“relu”，優(yōu)化器函數(shù)選擇為“Adam”。在輸出層之前使用dropout降低過擬合，根據(jù)參數(shù)優(yōu)化結(jié)果將dropout的比例設置為0.5。

2? ? 結(jié)果

2.1? 寬度神經(jīng)網(wǎng)絡與神經(jīng)元數(shù)目的關系

增加神經(jīng)網(wǎng)絡的深度與寬度都能增加模型的學習能力，那么，是否模型越寬、越深，其學習能力就越強呢？以預測藥物分子的pKa為例，通過計算模型在不同寬度與深度情況下的擬合結(jié)果，能夠分析模型的寬度與深度對結(jié)果的影響。

在使用MACCS密鑰與ECFP指紋兩種情況下，測試寬度神經(jīng)網(wǎng)絡的性能。如圖3所示，為預測值與數(shù)據(jù)庫中真實值的散點圖。神經(jīng)網(wǎng)絡在測試集上的表現(xiàn)可通過計算神經(jīng)網(wǎng)絡預測值與數(shù)據(jù)庫中真實值之間的Pearson相關系數(shù)定量比較，Pearson系數(shù)衡量了預測值與真實值之間的線性相關性。圖4展示了使用不同的神經(jīng)元數(shù)目時所計算的Pearson系數(shù)?？梢园l(fā)現(xiàn)：當增加寬度神經(jīng)網(wǎng)絡的神經(jīng)元數(shù)目時，預測的結(jié)果逐漸達到平臺值;當神經(jīng)元的數(shù)目為2 048時，使用MACCS密鑰與ECFP指紋所能達到的最佳擬合結(jié)果分別為0.864與0.816，即MACCS密鑰能得到更好的擬合結(jié)果。MACCS密鑰更容易達到模型學習能力的平臺，當隱藏層神經(jīng)元的數(shù)目為256時即達到了相對較好的預測結(jié)果;而在使用ECFP指紋時，需要隱藏層的神經(jīng)元數(shù)目為2 048。MACCS密鑰使用了166個鍵值;而ECFP使用了1 024個鍵值。由此可見，所需要的神經(jīng)網(wǎng)絡的寬度與輸入的數(shù)據(jù)維度相關。為使寬度神經(jīng)網(wǎng)絡達到較好的預測能力，所使用的神經(jīng)元數(shù)目要高于輸入數(shù)據(jù)的維度。

2.2? 深度神經(jīng)網(wǎng)絡與網(wǎng)絡層數(shù)的關系

從以上對不同寬度神經(jīng)網(wǎng)絡的評測中發(fā)現(xiàn)，預測結(jié)果與所使用的神經(jīng)元數(shù)目相關，當神經(jīng)元數(shù)目少于32個時，預測結(jié)果的誤差范圍較廣，預測結(jié)果的穩(wěn)定性難以達到計算要求;因此，在衡量神經(jīng)網(wǎng)絡的層數(shù)對結(jié)果的影響時，分別選取神經(jīng)元的數(shù)目為32、64、128、256和512。神經(jīng)網(wǎng)絡層數(shù)與預測能力的關系如圖5所示。寬度神經(jīng)網(wǎng)絡和深度神經(jīng)網(wǎng)絡所使用的神經(jīng)元的數(shù)目都不能低于32，否則會引起較大的預測誤差。不同于寬度神經(jīng)網(wǎng)絡，深度神經(jīng)網(wǎng)絡的學習能力隨著所使用的隱藏層的數(shù)目先升后降，在網(wǎng)絡層數(shù)為4時，Pearson系數(shù)達到預測結(jié)果的峰值。在使用MACCS密鑰與ECFP指紋時，最佳的預測結(jié)果為0.861和0.837。通常，加深網(wǎng)絡的層數(shù)更容易帶來優(yōu)化問題，但由于深度網(wǎng)絡中存在梯度不穩(wěn)定的問題，因此，當使用的層數(shù)超過4時，預測結(jié)果反而出現(xiàn)了下降。可見，在進行特定任務的學習時，需要將網(wǎng)絡使用的層數(shù)作為一個超參數(shù)進行優(yōu)化。

2.3? 神經(jīng)網(wǎng)絡寬度與深度對預測準確性影響的對比

進一步比較寬度與深度神經(jīng)網(wǎng)絡在訓練過程的損失與預測結(jié)果的準確性。為更合理地比較預測結(jié)果，選取神經(jīng)元數(shù)目為2 048時的寬度神經(jīng)網(wǎng)絡，與層數(shù)為4、神經(jīng)元數(shù)目為512時的深度神經(jīng)網(wǎng)絡進行比較。兩種網(wǎng)絡使用了相同的神經(jīng)元數(shù)目，不同神經(jīng)網(wǎng)絡中的損失函數(shù)結(jié)果如圖6所示。

從損失函數(shù)上可以得出兩個結(jié)論：（1）ECFP指紋比MACCS密鑰容易帶來過擬合的問題，ECFP指紋雖然在訓練集上表現(xiàn)較好，但是在驗證集上出現(xiàn)了較高誤差。在預測藥物分子pKa方面，MACCS密鑰比ECFP指紋表現(xiàn)出更好的適用性。（2）深度神經(jīng)網(wǎng)絡在損失上的性能優(yōu)于寬度神經(jīng)網(wǎng)絡，在訓練集和驗證集上的損失數(shù)值均低于寬度神經(jīng)網(wǎng)絡。

為比較預測結(jié)果的準確性，進一步計算預測結(jié)果與真實值之間的相對誤差RMSE以及誤差的統(tǒng)計分區(qū)，如表1。RMSE在0～0.5范圍內(nèi)的分類為“可接受區(qū)”（acceptable），在0.5～1.0范圍內(nèi)的分類為“可商榷區(qū)”（disputable），在大于1.0的分類為“不可接受區(qū)”（unacceptable）。分析RMSE和分類統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)：深度神經(jīng)網(wǎng)絡在“可接受區(qū)”表現(xiàn)最佳，比例超過34%，說明深度神經(jīng)網(wǎng)絡比寬度神經(jīng)網(wǎng)絡獲得了更好的準確性;雖然使用了相同的神經(jīng)元數(shù)目，但是深度神經(jīng)網(wǎng)絡的表達能力遠高于寬度神經(jīng)網(wǎng)絡;在使用2 048個神經(jīng)元時，寬度神經(jīng)網(wǎng)絡的可組合形式為2 048個，而4層的深度神經(jīng)網(wǎng)絡的可組合形式為5124。因此，在預測藥物分子pKa的實驗中，深度神經(jīng)網(wǎng)絡的學習能力高于寬度神經(jīng)網(wǎng)絡，尤其是MACCS密鑰在使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡時獲得最小的RMSE。

由此可見，網(wǎng)絡的寬度和深度需要根據(jù)所研究的問題進行初步的訓練與優(yōu)化，神經(jīng)元的數(shù)目或者所使用的網(wǎng)絡層數(shù)與輸入數(shù)據(jù)的尺度、所學習任務的復雜性相關。當使用的神經(jīng)元寬度或者深度超過問題所需要的參數(shù)數(shù)目時，只會在訓練中引入更多的噪聲。

2.4? 組合神經(jīng)網(wǎng)絡對預測性能的影響

通過增加單層神經(jīng)網(wǎng)絡的寬度或者網(wǎng)絡的層數(shù)，可以獲得更好的學習能力，從而提升神經(jīng)網(wǎng)絡的擬合能力;然而，擴大神經(jīng)網(wǎng)絡的規(guī)模會帶來訓練的問題，比如寬度神經(jīng)網(wǎng)絡出現(xiàn)了飽和，深度神經(jīng)網(wǎng)絡在網(wǎng)絡層數(shù)較多時梯度不穩(wěn)定。顯然，不同模型各具優(yōu)勢，那么，能否使用組合的網(wǎng)絡預測結(jié)果來提高模型的預測能力呢？借鑒集成學習的方法，可通過組合輸入指紋或者組合網(wǎng)絡模型的方式，獲得多個差異化模型，并將不同模型的結(jié)果進行平均，從而完成對模型的組合計算。為此，本研究分別訓練了MACCS與ECPF的組合指紋、深度與寬度的組合神經(jīng)網(wǎng)絡模型，通過模型融合策略中的平均法，分別計算4種組合情況下的Pearson系數(shù)。

計算結(jié)果如圖7所示：4種組合所得到的Pearson系數(shù)均超過了相對應的單一神經(jīng)網(wǎng)絡模型的方法;MACCS密鑰和ECFP指紋在使用4層神經(jīng)網(wǎng)絡、每層512個神經(jīng)元網(wǎng)絡架構(gòu)時的預測結(jié)果優(yōu)于其他3種組合方式;兩種不同的指紋輸入方式所訓練出的網(wǎng)絡模型能較好地改善泛化誤差，尤其是MACCS密鑰與ECFP指紋在深度神經(jīng)網(wǎng)絡組合的情況下，Pearson系數(shù)為0.88，達到了最佳的計算結(jié)果?？梢?，在使用相同的神經(jīng)元數(shù)目時，兩種模型的組合獲得了比單獨使用寬度或深度神經(jīng)網(wǎng)絡更好的預測能力。

組合模型方法因其具有高度的靈活性和較強的適用性，近年來得到了廣泛的應用。研究結(jié)果表明：組合模型方法可以抵消不同網(wǎng)絡模型的方差，有利于提高模型的預測準確性，并且，組合模型的計算結(jié)果超過了任意單一的模型。Gao Y等人[20]在近期的綜述中，進一步分析了組合模型方法的應用領域以及存在的機遇與挑戰(zhàn)，為組合模型在生物信息領域的發(fā)展指明了方向。在今后的研究中，將進一步深入地組合神經(jīng)網(wǎng)絡模型以實現(xiàn)模型的互補，消除計算結(jié)果的偏差，從而獲得更好的預測結(jié)果。

3? ? 結(jié)語

本研究探討了神經(jīng)網(wǎng)絡不同的寬度和深度對預測藥物分子pKa的影響。通過系統(tǒng)地計算比較，發(fā)現(xiàn)在一定范圍內(nèi)增加神經(jīng)網(wǎng)絡的寬度或者網(wǎng)絡的層數(shù)可以獲得更好的學習能力;在使用相同神經(jīng)元數(shù)目時，深度神經(jīng)網(wǎng)絡可以獲得更高的準確性。然而，寬度神經(jīng)網(wǎng)絡模型會隨著寬度增加而出現(xiàn)飽和，深度神經(jīng)網(wǎng)絡存在最適網(wǎng)絡層數(shù)問題;因此，為進一步提升預測結(jié)果，提出了一種通過平均法組合使用MACCS密鑰與ECFP指紋的深度神經(jīng)網(wǎng)絡計算方法，使得預測的Pearson系數(shù)達到0.88，超過了單一神經(jīng)網(wǎng)絡、單一分子描述符的預測能力。本研究提出的神經(jīng)網(wǎng)絡的寬度、深度以及組合策略，也為將來進一步應用神經(jīng)網(wǎng)絡預測藥物的其他性質(zhì)提供了有益的嘗試。

參考文獻：

[1] MANSOURI K， CARIELLO N F， KOROTCOV A，et al. Open-source QSAR models for pKa prediction using multiple machine learning approaches[J]. Journal of Cheminformatics，2019，11（1）：60.

[2] DANISHUDDIN， KHAN A U. Descriptors and their selection methods in QSAR analysis： paradigm for drug design [J].? Drug Discov Today，2016，21（8）：1291-1302.

[3] CHERKASOV A， MURATOV E N， FOURCHES D， et al. QSAR modeling： where have you been？ where are you going to？[J]. Journal of Medicinal Chemistry，2014，57（12）：4977-5010.

[4] WENZEL J， MATTER H， SCHMIDT F. Predictive multitask deep neural network models for ADME-Tox properties： Learning from large data sets[J]. Journal of Chemical Information and Modeling，2019，59（3）：1253-1268.

[5] MIYAO T，KANEKO H，F(xiàn)UNATSU K. Inverse QSPR/? ? ? ? ?QSAR analysis for chemical structure generation （from Y to X）[J]. Journal of Chemical Information and Modeling，2016，56（2）：286.

[6] JING Y， BIAN Y， HU Z， et al. Deep learning for drug design： an artificial intelligence paradigm for drug discovery in the big data era[J]. AAPS Journal，2018，20（3）：58.

[7] WU Z， RAMSUNDAR B， FEINBERG EVAN N，et al. MoleculeNet： a benchmark for molecul AR machine learning [J]. Chemical Science，2018，9（2）：513-530.

[8] FU L，LIU L，YANG Z J，et al. Systematic modeling of log D（7.4） based on ensemble machine learning， group contribution， and matched molecular pair analysis[J]. Journal of Chemical Information and Modeling，2020，60（1）：63-76.

[9] CHUANG K V， GUNSALUS L M， KEISER M J. Learning molecular representations for medicinal chemistry[J]. Journal of Medicinal Chemistry，2020.DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00385.

[10] DUAN J， DIXON S L， LOWRIE J F，et al. Analysis and comparison of 2D fingerprints： insights into database screening performance using eight fingerprint methods[J]. Journal of Molecular Graphics & Modelling，2010，29（2）：157-170.

[11] ROGERS D，HAHN M. Extended-connectivity fingerprints[J]. Journal of Chemical Information and Modeling，2010，50（5）：742-754.

[12] PRASAD S， BROOKS B R. A deep learning approach for the blind LogP prediction in SAMPL6 challenge[J]. Journal ofComputer-aided Molecular Design，2020，34（5）：535-542.

[13] LI L，KOH C C，REKER D，et al. Predicting protein-ligand interactions based on bow-pharmacological space and Bayesian additive regression trees[J]. Scientific Reports ，2019，9（1）：7703.

[14] XU Y，YAO H，LIN K. An overview of neural networks for drug discovery and the inputs used[J]. Expert Opin Drug Discovery，2018，13：1091.

[15] 孫志遠，魯成祥，史忠植，等. 深度學習研究與進展[J]. 計算機科學，2016，43（2）： 1-8.

[16] CHEN H， ENGKVIST O，WANG Y，et al. The rise of deep learning in drug discovery[J]. Drug Discovery Today，2018，23（6）：1241-1250.

[17] BENGIO Y，LECUN Y. Scaling learning algorithms towards AI[C]// Large-Scale Kernel Machines，2007.

[18] CHEN C L P， LIU Z. Broad learning system： an effective and efficient incremental learning system without the need for deep architecture[J]. IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems， 2018，29（1）：10-24.

[19] WISHART D S， FEUNANG Y D， GUO A C，et al. DrugBank 5.0： a major update to the DrugBank database for 2018[J]. Nucleic Acids Research，2018，46（D1）：1074-1082.

[20] CAO Y，GEDDES T A，YANG J Y H，et al. Ensemble deep learning in bioinformatics[J]. Nature Machine Intelligence，2020，2（9）： 500-508.

責任編輯? ? 盛? ? 艷