原發(fā)性干燥綜合征免疫機(jī)制的研究現(xiàn)狀

劉麗 李延萍 吳斌

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是一種主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，但部分患者可累及全身多系統(tǒng)(如肺、腎、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等)，極少部分最終會(huì)發(fā)展為淋巴瘤。pSS在我國的患病率為0.29%～0.77%，在老年人群中患病率可達(dá)3%～4%。淚腺和唾液腺的淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致了干眼癥和口干癥，多克隆B淋巴細(xì)胞的增強(qiáng)活化是該疾病的特征[1]。目前該病的發(fā)病機(jī)制仍有待闡明，本文對pSS的免疫發(fā)病機(jī)制的最新進(jìn)展綜述如下。

1 固有免疫與原發(fā)性干燥綜合征

1.1 樹突細(xì)胞的抗原遞呈 樹突細(xì)胞(Dendritic Cells,DC)是免疫系統(tǒng)中最有效的抗原遞呈細(xì)胞，參與啟動(dòng)免疫應(yīng)答和維持耐受性。研究發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasma cell-like dendritic cells,pDCs)和經(jīng)典樹突狀細(xì)胞(classic dendritic cells,cDCs)均在pSS的發(fā)病中起作用，提示pSS患者外周血DCs的降低可能與這些細(xì)胞向唾液腺的遷移有關(guān)[2]，并且唾液腺上皮細(xì)胞(Salivary gland epithelial cells,SGEC)中趨化因子(如CXCL13、CCL17、CCL19、CCL21和CCL22)與DC上相應(yīng)的受體結(jié)合可能促進(jìn)了這一遷移過程。此外，有證據(jù)表明卵泡狀DCs通過促進(jìn)T細(xì)胞的擴(kuò)增和B細(xì)胞的細(xì)胞超突變進(jìn)而促進(jìn)pSS唾液腺組織中異位淋巴樣增生，而pDCs的激活誘導(dǎo)了易感基因IRF5和STAT4的風(fēng)險(xiǎn)等位基因個(gè)體中高水平促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[3]，cDC還可以激活T細(xì)胞增殖并產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的后續(xù)異常激活[4]。另外，有研究表明DC缺陷可造成外周免疫耐受性的破壞[5]；而PSS患者的DC表達(dá)更多的HLA-DR分子，這可能與pSS中HLA-DR基因的遺傳相關(guān)性有聯(lián)系[6]。由此可見，DC在唾液腺的異常聚集可致pSS發(fā)病。

1.2 巨噬細(xì)胞浸潤 多項(xiàng)研究表明，巨噬細(xì)胞在pSS的唾液腺和淚腺病理變化中具有重要作用。巨噬細(xì)胞先于淋巴細(xì)胞募集到唾液腺組織中，這表明巨噬細(xì)胞浸潤是處于疾病早期，可致進(jìn)一步的免疫細(xì)胞趨化[7]。而且pSS患者的唾液腺組織中巨噬細(xì)胞數(shù)量隨著疾病的進(jìn)展而增加[8]，這些巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-18和CXCL13，增加唾液腺巨噬細(xì)胞浸潤，與唾液腺的炎癥程度正相關(guān)[9-11]。此外，巨噬細(xì)胞還介導(dǎo)pSS的干眼癥，全身性巨噬細(xì)胞耗竭可改善淚液的產(chǎn)生[12]。因此，巨噬細(xì)胞可促進(jìn)外分泌腺的炎癥發(fā)展，導(dǎo)致PSS外分泌腺功能障礙。

1.3 上皮屏障的功能缺陷 上皮細(xì)胞不僅是pSS中自身免疫反應(yīng)的靶標(biāo)，而且在該病持續(xù)發(fā)展中也很重要，由于唾液腺上皮細(xì)胞的黏附分子CD54/ICAM-1及CD40和MHC-1的上調(diào)，以及功能性Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)2，-3和-4分子的存在，使其與抗原遞呈細(xì)胞有相似的功能[4]。這種類似功能易導(dǎo)致SGEC被激活，腺體穩(wěn)態(tài)改變，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞浸潤、炎癥和自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，Yin等[13]研究表明，上皮屏障功能的局部損傷可導(dǎo)致在沒有炎癥的情況下外分泌腺功能喪失，而全身性缺失可導(dǎo)致全局免疫激活進(jìn)而誘導(dǎo)PSS。此外，研究發(fā)現(xiàn)在人微血管內(nèi)皮細(xì)胞系(HMEC-1)中，因γ干擾素(IFN-γ)的刺激顯著增加緊密連接蛋白5(claudin-5)的表達(dá)可致內(nèi)皮緊密連接的屏障被破壞，促使PSS中唾液分泌不足和淋巴細(xì)胞浸潤的發(fā)展[14]。SGEC的凋亡和壞死導(dǎo)致異常的免疫信號傳導(dǎo)的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致B和T細(xì)胞的募集、活化和分化，從而導(dǎo)致慢性唾液腺炎[15]。可見上皮屏障的功能缺陷在pSS患者炎癥的誘導(dǎo)和發(fā)展中起了重要作用。

1.4 炎性小體介導(dǎo)的炎癥 炎性小體是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，通常被細(xì)胞損傷后釋放的微生物成分、毒素和介體激活；炎性小體的連接依賴于NLR家族成員(例如NLRP1，NLRP3和AIM2)；連接成功后，炎性小體激活caspase蛋白，最終導(dǎo)致IL-1和IL-18的分泌，引起pSS的炎性亢進(jìn)[16]。此外，炎性小體相關(guān)基因在pSS患者的唾液腺組織中升高，包括P2X7、NLRP3和caspase-1，并且該表達(dá)與局灶性淋巴管性涎腺炎和抗Ro自身抗體正相關(guān)[17]。這些研究表明唾液腺組織中的炎性小體激活可能是pSS發(fā)病機(jī)制中的重要事件。

2 適應(yīng)性免疫與pSS

2.1 T細(xì)胞

2.1.2 Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞:Th17細(xì)胞是浸潤唾液腺中的主要淋巴細(xì)胞，其主要效應(yīng)因子白細(xì)胞介素-17(interleukin 17,IL-17)是T 細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子。它們的相互作用能促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子釋放，增強(qiáng)炎性反應(yīng)以參與pSS的發(fā)病。Sun等[20]研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者血清中的IL-17的配體(IL-17A)增加，證實(shí)了IL-17、Th17細(xì)胞在pSS發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。也有報(bào)道稱，IL-17可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子來促進(jìn)淋巴細(xì)胞的募集、活化和向靶組織的遷移。此外，IL-17可以通過促進(jìn)B細(xì)胞和T細(xì)胞存活并保護(hù)T細(xì)胞免于凋亡來增強(qiáng)異常的自身免疫反應(yīng)，在誘發(fā)pSS患者腺體損害中起著致病作用[21]。Th17細(xì)胞還可向Th17.1細(xì)胞發(fā)展，產(chǎn)生IFN-γ，這比Th17細(xì)胞更具致病性，已有研究顯示Th17細(xì)胞與IFN-γ的共表達(dá)可促進(jìn)pSS的慢性炎癥[22]。Alunno等[23]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-17可作為pSS的靶向治療，通過干擾Th17細(xì)胞生成、募集或效應(yīng)子功能(例如抑制IL-17)可以預(yù)防和改善pSS。此外，IL-22(Th17通路中IL-23下游的細(xì)胞因子)也被發(fā)現(xiàn)在pSS患者中過表達(dá)，IL-22與IL-17共同作用會(huì)引起pSS強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)[2]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory cells,Tregs )是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，研究證實(shí)pSS患者的外分泌腺組織含有大量FOXP3+ Treg細(xì)胞[24]。在唾液腺生發(fā)中心中發(fā)現(xiàn)Treg增加，而外周血中下降，這可能代表Treg細(xì)胞努力抵抗炎癥。隨著炎癥的增加和有利于Th17的細(xì)胞因子環(huán)境形成，平衡趨向利于Th17；這可解釋為什么Treg細(xì)胞在輕度至中度病變中占優(yōu)勢，而在疾病晚期則表現(xiàn)為穩(wěn)定的低水平[2]。Matsui等[25]的研究還發(fā)現(xiàn)Th17/Treg平衡與pSS密切相關(guān)，當(dāng)平衡向促炎性Th17軸轉(zhuǎn)變時(shí)加劇了本疾病的進(jìn)展。而IL-2有利于恢復(fù)pSS的Th17/Treg平衡，如Luo等[26]研究發(fā)現(xiàn)IL-2可以促進(jìn)Treg生成而抑制Th17分化，改善pSS的T細(xì)胞失衡；另一個(gè)研究也發(fā)現(xiàn)了IL-2對pSS外周循環(huán)中Th17/Treg平衡的直接作用，觀察到IL-2可改善疾病活動(dòng)度[27]。由此也可以推測IL-2在pSS治療中的靶向作用。

2.1.3 T淋巴濾泡輔助(Tfh)細(xì)胞:T淋巴濾泡輔助(Tfh)細(xì)胞在pSS唾液腺的淋巴濾泡形成和異位生發(fā)中心形成中起關(guān)鍵作用[2]。與此同時(shí)，Jin等[28]研究發(fā)現(xiàn)唾液腺中Tfh細(xì)胞的異常增加與血清ANA滴度顯著相關(guān)；而Fonseca等[29]發(fā)現(xiàn)Tfh細(xì)胞與pSS疾病活動(dòng)性(ESSDAI評分)也密切相關(guān)；此外，Tfh細(xì)胞還可預(yù)測pSS的臨床病程[30]。綜上表明Tfh細(xì)胞參與了pSS發(fā)病機(jī)制，尤其是那些表現(xiàn)出較嚴(yán)重臨床癥狀的患者。

2.2 B細(xì)胞

2.2.1 外周B細(xì)胞的增殖及亞細(xì)胞的紊亂:外周B細(xì)胞的增殖及亞細(xì)胞的紊亂在pSS的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)pSS的外周B細(xì)胞大量增殖，如Hershberg等[31]發(fā)現(xiàn)在接受利妥昔單抗治療的pSS受試者的外周循環(huán)中，記憶細(xì)胞和成漿細(xì)胞之間存在擴(kuò)增的B細(xì)胞克隆，并提出B細(xì)胞擴(kuò)增是參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的的基本特性。Zheng等[32]發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞機(jī)能亢進(jìn)和紊亂是pSS的標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞過度激活是高γ球蛋白血癥和自身抗體產(chǎn)生的主要因素。同時(shí)pSS還存在外周B細(xì)胞的亞細(xì)胞紊亂，有研究對B淋巴細(xì)胞亞群分析顯示，pSS患者表現(xiàn)出較高比例的過渡性和幼稚表型的循環(huán)B細(xì)胞[18]。更有研究發(fā)現(xiàn)外周CD27+記憶B細(xì)胞顯著減少和CD27初始B細(xì)胞頻率增加[28,33]。而且B細(xì)胞數(shù)量的改變必然會(huì)導(dǎo)致功能的失調(diào)，如Ishioka-Takei[34]等還觀察到CD19+B細(xì)胞數(shù)量與IgG血清水平和高丙種球蛋白血癥正相關(guān)。此外，大量的B細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子參與發(fā)病，如Karlsen等[35]發(fā)現(xiàn)pSS患者的Toll樣受體(TLR)信號傳導(dǎo)發(fā)生變化，TLR激活B細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子較健康組明顯增加[36]。其中的邊緣B細(xì)胞(MZB)細(xì)胞可以通過Toll樣受體激活，從而產(chǎn)生各種細(xì)胞因子。此外，MZB細(xì)胞還可呈遞抗原給其他細(xì)胞，啟動(dòng)對自身抗原暴露的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)其他B細(xì)胞亞群產(chǎn)生自身抗體[37]?？梢娡庵蹷細(xì)胞的增殖及亞細(xì)胞的改變可促進(jìn)pSS發(fā)病。

2.2.2 B細(xì)胞激活因子:B細(xì)胞激活因子(B cell-activating factor,BAFF)是腫瘤壞死因子(TNF)受體家族的成員，也稱為B淋巴細(xì)胞刺激物(B lymphocyte stimulator,BlyS)，參與B細(xì)胞的存活和體液免疫應(yīng)答，與B淋巴細(xì)胞過度活躍、輕微唾液腺(minor salivary glands,MSG)浸潤和含有生發(fā)中心(germinal center,GC)樣結(jié)構(gòu)的B細(xì)胞濾泡的發(fā)育有關(guān)。研究表明，pSS患者的唾液上皮細(xì)胞、T細(xì)胞以及B細(xì)胞分泌的血清循環(huán)BAFF水平高于健康個(gè)體，BAFF可激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞和調(diào)節(jié)自身抗體的分泌，一方面它通過放大B細(xì)胞信號傳導(dǎo)促進(jìn)其成熟和分化，避免自身反應(yīng)性B細(xì)胞凋亡而破壞B細(xì)胞的自我耐受性；另一方面，pSS患者血漿BAFF水平與自身抗體(包括抗SSA/SSB)水平正相關(guān)[38]。BAFF還可以與受體BR3結(jié)合來激活磷脂酰肌醇3-激酶δ亞型(PI3kδ)信號通路，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的生長、增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、存活和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸、以及淋巴瘤的發(fā)生[39]。由于抗BAFF抗體及BAFF拮抗劑可用于治療pSS，因此，BAFF是pSS有潛力的治療靶點(diǎn)。

2.2.3 B淋巴細(xì)胞趨化因子:趨化因子CXC配體13蛋白(CXCL13)屬于B淋巴細(xì)胞趨化因子，是負(fù)責(zé)將B細(xì)胞歸巢到唾液腺的關(guān)鍵細(xì)胞因子。CXCL13由卵泡樹突狀細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞以及T細(xì)胞亞群(如Tfh)分泌，其受體是CXCR5(位于B細(xì)胞以及Tfh上)，因此CXCL13有望成為pSS中有用的生物標(biāo)記[9]。由此可見，BAFF可與BR3結(jié)合放大B細(xì)胞信號傳導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)B細(xì)胞過度激活及擴(kuò)增，造成B細(xì)胞亞群的紊亂并產(chǎn)生高水平的自身抗體，再通過CXCL13歸巢到唾液腺，誘導(dǎo)pSS的發(fā)??；在免疫應(yīng)答開始后的不同時(shí)間點(diǎn)研究B細(xì)胞耗竭將有助于探索潛在的機(jī)制。

3 自身抗體與pSS

3.1 抗RO和抗La

3.1.1 抗Ro52:pSS患者存在的多種自身抗體，抗SSA/Ro是該病的特征，主要靶向自身抗原Ro52(干擾素誘導(dǎo)蛋白)。Ro52介導(dǎo)了幾種干擾素調(diào)節(jié)因子、轉(zhuǎn)錄因子家族的泛素化，負(fù)調(diào)節(jié)干擾素調(diào)節(jié)因子的活性，抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。因此，在有抗Ro52的情況下，Ro52的泛素化會(huì)被自身抗體抑制，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的生成增加，促成pSS的發(fā)病[29]。如Aqrawi等[40]研究發(fā)現(xiàn),導(dǎo)管上皮中Ro52的表達(dá)與炎癥程度相一致，并且在pSS患者中上調(diào)，可能導(dǎo)致唾液腺的組織變性。由Ro52誘導(dǎo)的抗體能夠誘導(dǎo)唾液腺功能障礙，其取決于先天免疫的激活，唾液腺中自身抗體的沉積可能是誘導(dǎo)口干和pSS發(fā)病的重要步驟，代表了某些pSS患者的早期特征。上述研究證實(shí)Ro52誘導(dǎo)的自身抗體在pSS的發(fā)病機(jī)制中，特別是在唾液腺功能障礙中所起的關(guān)鍵作用[41]。

3.1.2 抗Ro-60和抗La：Ro-60和La均為RNA結(jié)合蛋白，與Ro-52一樣，Ro-60被認(rèn)為可修復(fù)紫外線輻射的細(xì)胞內(nèi)損傷。因此，Ro-60可通過清除異常RNA和防止RNA暴露于免疫系統(tǒng)來預(yù)防自身免疫。La與前體microRNA(pre-miRNA)的結(jié)合可提高RNA穩(wěn)定性，并防止其被核酸酶降解，此外La還介導(dǎo)RNA干擾，并具有抗病毒作用[2,42]。有證據(jù)表明，抗Ro和抗La與Fcγ受體(即IgG Fc段受體)結(jié)合，并通過激活caspase-3(細(xì)胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶)引起唾液腺細(xì)胞系凋亡，而抗Ro-60與pSS的腺外表現(xiàn)密切相關(guān)[2,43]。研究還發(fā)現(xiàn),與單一抗Ro或抗La陽性的患者相比，抗Ro和抗La雙重陽性的患者存在更高的疾病活動(dòng)度(ESSDAI評分)，即在淋巴結(jié)病、皮膚、腎臟和血液學(xué)方面顯示出更高的評分[44,45]。

3.2 其他抗體

3.2.1 與唾液分泌相關(guān):在pSS中與唾液腺功能減退密切相關(guān)的抗體還有抗毒蕈堿型乙酰膽堿受體3抗體(抗M3R)、抗水通道蛋白5(AQP5)抗體、抗MDM2抗體、抗心磷脂抗體(ACA)、抗氨甲?；鞍?CarP)抗體等?？筂3R抗體可能與抗體介導(dǎo)的抑制作用有關(guān)，其濃度會(huì)隨著pSS的進(jìn)展而增加，這可能與病灶數(shù)量增加、分泌功能受到抑制以及唾液腺炎性損害有關(guān)[46]。也有研究發(fā)現(xiàn)抗M3R抗體可通過M3R和AQP5易位來抑制信號傳導(dǎo)與干擾唾液分泌過程；并且具有抗AQP5抗體的pSS患者的唾液流量顯著減少[47]。此外，ACA陽性暗示唾液和淚腺功能障礙更嚴(yán)重，與更顯著的唾液腺炎癥有關(guān)[48]。同樣的，也有研究發(fā)現(xiàn)抗CarP抗體的存在與局灶性淋巴細(xì)胞浸潤的增加、小唾液腺中異位生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)的形成以及唾液腺功能減弱密切相關(guān)[49]。而抗MDM2抗體可作為pSS疾病活動(dòng)性評估的潛在血清生物標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)有11.1%的抗SSA和抗SSB陰性的pSS患者出現(xiàn)了抗MDM2抗體，它在pSS患者的唇腺中過表達(dá)，與pSS患者的病程、唇腺中淋巴細(xì)胞數(shù)量、ESSDAI和IgG水平呈正相關(guān)，而與血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3和C4水平負(fù)相關(guān)[50]。

3.2.2 與腺外表現(xiàn)相關(guān):關(guān)于pSS腺外表現(xiàn)相關(guān)的抗體也有研究。①已經(jīng)在12.5%～20.8%的pSS患者中檢測到抗碳酸酐酶Ⅱ抗體，認(rèn)為其在腎小管性酸中毒中具有致病作用；研究發(fā)現(xiàn)它在小鼠模型中可導(dǎo)致自身免疫性唾液腺炎和尿酸化缺陷[2,43]。②血漿P選擇素自身抗體在pSS血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，其增加可能使血小板破壞和內(nèi)皮損傷，研究表明血小板減少癥的pSS患者的血漿P選擇素抗體明顯高于原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)患者[51]。綜上，多種抗體水平的升高可致唾液腺分泌功能障礙及淋巴細(xì)胞浸潤增加，促進(jìn)炎癥發(fā)展和免疫激活，甚至引起pSS一系列腺內(nèi)、外表現(xiàn)。

4 干擾素與pSS

先天免疫和適應(yīng)性免疫都參與pSS的發(fā)病機(jī)制，干擾素(IFN)在連接免疫系統(tǒng)這兩個(gè)分支方面發(fā)揮著重要作用。IFN在1957年首次被描述為一種能夠干擾病毒增殖的因子[52]。它是通過刺激多種免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞表達(dá)的模式識(shí)別受體(PRRs)而產(chǎn)生的，然后激活先天性和適應(yīng)性免疫。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三種不同類型的IFN：類型Ⅰ、類型Ⅱ和類型Ⅲ。所有這些類型都通過JAK-STAT途徑向不同IFN結(jié)合受體下游發(fā)送信號，并誘導(dǎo)大量重疊的基因表達(dá)[53]。研究已發(fā)現(xiàn)IFN系統(tǒng)在pSS發(fā)病機(jī)制中的作用，例如用干擾素治療病毒性肝炎，在某些情況下會(huì)引起類似pSS的癥狀[54]。此外，小鼠pSS模型顯示IFN系統(tǒng)的激活導(dǎo)致唾液腺功能加速下降，通過阻斷IFN受體可以改善這種情況[55]。IFN-γ(Ⅱ型干擾素)通過增加IFN-γR的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡來加速淚腺破壞，在眼表上皮的鱗狀化生中起主要作用；還可增加MHC Ⅱ類相關(guān)分子的表達(dá)以及角膜上皮細(xì)胞中的抗原呈遞[56]。在干眼小鼠模型中，IFN-γ可促進(jìn)杯狀細(xì)胞丟失、上皮細(xì)胞凋亡和結(jié)膜上皮角化，加重干眼癥狀[57]。在pSS患者中，轉(zhuǎn)錄分析顯示Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)的基因表達(dá)在唾液腺局部以及外周血單個(gè)核細(xì)胞、分離的單核細(xì)胞和B細(xì)胞中上調(diào)[58]。還發(fā)現(xiàn)“IFN Ⅰ型信號”與更高的疾病活動(dòng)性和自身抗體的增加有關(guān)[59]。由于表達(dá)模式的重疊，很難區(qū)分Ⅰ型和Ⅱ型IFN誘導(dǎo)的基因表達(dá)。而pSS中Ⅲ型干擾素的數(shù)據(jù)非常有限，比如在pSS患者的唾液腺組織中發(fā)現(xiàn)了Ⅲ型IFN的表達(dá)[60]。干擾素可影響pSS的免疫應(yīng)答，通過與其相應(yīng)受體的相互作用參與激活抗病毒反應(yīng)并控制免疫反應(yīng)性[61]，大多數(shù)細(xì)胞類型表達(dá)IFN受體，這些細(xì)胞因子可以有很多不同的作用。Ⅰ型干擾素的一個(gè)重要作用是誘導(dǎo)啟動(dòng)狀態(tài)，它影響促炎細(xì)胞因子和其他介質(zhì)的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)[62]。單核細(xì)胞在IFN Ⅰ型刺激下分化為樹突狀細(xì)胞，并刺激未成熟樹突狀細(xì)胞表達(dá)趨化因子和共刺激分子，促進(jìn)其向次級淋巴器官歸巢，從而激活適應(yīng)性免疫。巨噬細(xì)胞經(jīng)干擾素刺激后可增強(qiáng)吞噬功能[63]。已知BAFF與pSS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，BAFF在單核細(xì)胞中對Ⅰ型和Ⅱ型IFN反應(yīng)時(shí)上調(diào)，促進(jìn)B細(xì)胞的存活。除單核細(xì)胞外，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和唾液腺上皮細(xì)胞也能對IFN的刺激表達(dá)BAFF[64,65]。過度產(chǎn)生BAFF的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出B細(xì)胞增殖、生發(fā)中心反應(yīng)增加、自身抗體生成和免疫復(fù)合物數(shù)量的增加[66]?？梢奍FN系統(tǒng)(尤其是IFN Ⅰ型和Ⅱ型)通過誘導(dǎo)先天性免疫，激活適應(yīng)性免疫，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和抗體水平，促進(jìn)pSS的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，pSS的免疫紊亂是多因素作用的結(jié)果，在固有免疫方面，DC與唾液腺上皮細(xì)胞具有相似的抗原遞呈功能，加之腺上皮細(xì)胞失調(diào)并釋放多種趨化因子和黏附分子，刺激炎性小體，從而激活先天免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致DC、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞聚集到腺體，破壞自身免疫耐受；干擾素的上調(diào)，又刺激上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞中BAFF的上調(diào)，激活適應(yīng)性免疫并促進(jìn)B細(xì)胞增殖及亞細(xì)胞的紊亂，還可調(diào)節(jié)自身抗體水平致腺體分泌障礙，甚至引起腺外表現(xiàn)；自身抗體還可與自身抗原形成免疫復(fù)合物，共同刺激慢性免疫級聯(lián)反應(yīng)的激活。T細(xì)胞的不同亞群也參與疾病的炎癥發(fā)展，Th1細(xì)胞通過分泌炎性分子及與B淋巴細(xì)胞的交叉作用發(fā)揮其致病作用，而Th17細(xì)胞和Tfh細(xì)胞在pSS唾液腺的淋巴濾泡和異位生發(fā)中心形成中占據(jù)關(guān)鍵地位；在此基礎(chǔ)上，Th17/Treg平衡向促炎性Th17軸的轉(zhuǎn)變加劇了pSS的炎癥發(fā)展，造成全局免疫激活，引起pSS的病理改變。同時(shí)也探討了IL-17/IL-2/BAFF可作為pSS的潛在治療靶點(diǎn)。近年來，對pSS國外學(xué)者已經(jīng)做了許多研究，對免疫發(fā)病機(jī)制的新見解可幫助尋找更多的治療方法，為個(gè)體化免疫治療開拓新的思路，最終改善患者的病情。