高血壓病患者APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1水平與左心室肥厚的相關(guān)性研究

王杏芬 高永紅 孫萌

高血壓是臨床中老年人群常見(jiàn)病和多發(fā)病，近年來(lái)，其發(fā)病率逐年上升且呈年輕化的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康。高血壓對(duì)機(jī)體的危害不僅導(dǎo)致體循環(huán)壓力異常增高，更主要的是與之相伴的各種血管重構(gòu)和損害，進(jìn)而可造成高血壓的不良預(yù)后。有研究提出，血壓長(zhǎng)時(shí)間處在較高水平可導(dǎo)致左心室肥厚(LVH)，進(jìn)而加重病情，影響預(yù)后[1,2]。目前，國(guó)內(nèi)外由報(bào)道顯示，通過(guò)對(duì)高血壓患者血清相關(guān)指標(biāo)因子進(jìn)行分析，可有效診斷出高血壓患者LVH病變情況，從而為改善預(yù)后提供一定依據(jù)。脂聯(lián)素(APN)為一種有類似膠原結(jié)構(gòu)的糖蛋白，在冠心病、2型糖尿病以及高血壓、左心室肥厚患者中，APN水平有明顯下降[3]。 實(shí)驗(yàn)研究表明，APN具有改善心室重構(gòu)、胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[4]?；|(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解及重構(gòu)的重要物質(zhì)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)人工合成的MMP抑制劑能減少內(nèi)膜增生和血管重構(gòu)[5]。臨床研究證實(shí)，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與高血壓冠狀動(dòng)脈病變的機(jī)制與細(xì)胞增殖、凋亡及血管纖維化等有關(guān)[6]，而內(nèi)皮素(ET)-1是血管功能異常和血管重構(gòu)的重要指標(biāo)[7,8]。本研究通過(guò)對(duì)高血壓LVH患者血清APN、MMP-9、AngⅡ、ET-1進(jìn)行檢測(cè)分析，探討了以上指標(biāo)與高血壓LVH的相關(guān)性，從而為患者的臨床預(yù)防和治療提供一定的指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月至2019年7月高血壓患者90例為研究對(duì)象。男46例，女44例；平均年齡(68.2±5.5)歲。其中單純高血壓組45例，高血壓伴L(zhǎng)VH組45例(根據(jù)患者心電圖QRS波群電壓情況，將45例高血壓伴L(zhǎng)VH分為輕度肥大13例，中度肥大17例，重度肥大15例)。另選擇我院同期進(jìn)行健康體檢的正常人群45例作為對(duì)照組。高血壓患者與對(duì)照組在年齡、性別比、血糖、血壓、血脂等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在血壓方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者臨床資料比較 n=45

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合1999年WHO對(duì)高血壓的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：非同日2次收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓>90 mm Hg；高血壓合并LVH患者納入標(biāo)準(zhǔn)：心電圖顯示QRS波群電壓增高，QRS波群時(shí)間延長(zhǎng)，可出現(xiàn)額面心電軸左偏，ST段呈下斜型壓低達(dá)>0.05 mV，符合其中≥2項(xiàng)即為L(zhǎng)VH。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎功能不全或者重度心力衰竭、心肌炎、嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病或結(jié)締組織疾病、急性腦梗死、腫瘤性疾病等。

1.3 方法

1.3.1 一般臨床指標(biāo)的測(cè)量：所有研究對(duì)象于入院后第2天清晨空腹，僅穿內(nèi)衣測(cè)身高、體重，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，并待研究對(duì)象休息15 min后用標(biāo)準(zhǔn)汞柱血壓計(jì)測(cè)量右上肢血壓。術(shù)后第2天清晨抽取空腹靜脈血測(cè)定空腹血糖、血脂(TC)、肝腎功能等。

1.3.2 MMP-9、ET-1、Ang Ⅱ、APN的測(cè)定：晨取空腹靜脈血10 ml，血液離心后置于-80℃冰箱內(nèi)保存，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定MMP-9，放射免疫法測(cè)ET-1、Ang Ⅱ和APN，ET、MMP-9、AngⅡ試劑盒由解放軍總醫(yī)院科技開(kāi)發(fā)中心放射免疫所提供，APN放射免疫試劑盒由美國(guó)IIncoresearch公司提供，批內(nèi)差異<6.25%，批間差異<9.25%。標(biāo)本采集及處理均嚴(yán)格按藥盒說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1 3組血漿APN、MMP-9、Ang Ⅱ及ET-1水平比較 與對(duì)照組比較，高血壓患者APN水平明顯降低，MMP-9、AngⅡ、ET-1水平明顯升高；高血壓合并左心室肥厚組與單純高血壓組比較APN水平明顯降低，MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組血漿APN、MMP-9、Ang II、ET-1水平比較

2.2 不同LVH病情程度血漿APN、MMP-9、Ang Ⅱ及ET-1的比較 隨著LVH病情程度的增加，血漿MMP-9、AngⅡ及ET-1水平逐漸增加，而APN水平逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 同LVMI積分組脂聯(lián)素、MMP-9、AngⅡ、ET-1水平比較

2.3 3組脂聯(lián)素、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI指數(shù)、血脂、血壓、空腹血糖的相關(guān)性分析 單因素Pearson相關(guān)分析顯示：在高血壓患者中LVH 與MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI指數(shù)、收縮壓、TC呈正相關(guān)(P<0.05)，與APN呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而與其他各指標(biāo)無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI等與高血壓伴L(zhǎng)VH的相關(guān)性

2.4 多元回歸分析 以LVH為因變量，APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI指數(shù)、收縮壓、TC、為自變量進(jìn)行逐步多元線性回歸結(jié)果顯示，MMP-9、Angl、ET-1、收縮壓、TC 進(jìn)入回歸模型，為影響高血壓伴L(zhǎng)VH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表5。

表5 以LVH為因變量多元線性回歸分析

3 討論

伴隨人們生活水平日漸改善，高血壓在臨床上的發(fā)病率也在不斷升高，多數(shù)患者因血壓控制不佳而出現(xiàn)LVH，長(zhǎng)時(shí)間LVH會(huì)使心血管事件發(fā)病率明顯上升，造成不良預(yù)后。LVH是高血壓患者心臟在結(jié)構(gòu)上發(fā)生代償，是對(duì)高血壓引起的血流動(dòng)力學(xué)與代謝需要量增大的反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，高血壓患者血漿APN水平低于健康人群，尤其合并LVH時(shí)血漿APN水平顯著降低，且LVH病情程度越嚴(yán)重，APN水平越低。Pearson相關(guān)分析顯示，血漿APN與LVH成負(fù)相關(guān)性，即，伴隨著左心室肥厚的逆轉(zhuǎn)，血漿APN水平會(huì)逐步升高[9,10]。有研究將80例高血壓患者按照心臟彩超分為正常心室結(jié)構(gòu)組、向心性重構(gòu)組、偏心性肥厚組、向心性肥厚組，血漿APN在向心性肥厚者中明顯降低，可見(jiàn)血漿APN水平反映了高血壓因后負(fù)荷增大導(dǎo)致的向心性肥厚[11]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是引起血管重構(gòu)的一個(gè)重要因素。RAS系統(tǒng)對(duì)心血管的效應(yīng)還是以AngⅡ通過(guò)AngⅡ受體介導(dǎo)的效應(yīng)為主。本研究結(jié)果中，高血壓合并LVH患者血漿中Ang Ⅱ水平顯著高于單純高血壓組及正常對(duì)照組。結(jié)果提示，Ang Ⅱ與APN可能存在相關(guān)性。進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Ang Ⅱ?yàn)長(zhǎng)VH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與左心室肥厚程度呈正相關(guān)，即患者血漿中Ang Ⅱ水平越高，LVH的發(fā)生率越高。這可能與Ang Ⅱ在高血壓左心室肥厚的作用機(jī)制，促進(jìn)患者血管細(xì)胞增殖、凋亡及纖維化等機(jī)制有關(guān)[12]。MMP-9為一種可消化細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，MMP-9表達(dá)及活性升高，會(huì)特異性降解胞外基質(zhì)，造成胞外纖維連接蛋白沉淀，這種蛋白沉淀被激活進(jìn)入血管病變區(qū)后，引起Ⅰ型、Ⅳ型膠原沉積增加，最后形成典型膠原纖維交互聯(lián)結(jié)，從而促進(jìn)內(nèi)膜增生和血管重構(gòu)[13]。這正好與本研究結(jié)果相符，本研究結(jié)果顯示，MMP-9在高血壓伴L(zhǎng)VH組中的表達(dá)顯著高于其余2組，且隨著LVH病情程度增加，MMP-9表達(dá)水平升高，經(jīng)多元回歸分析結(jié)果，MMP-9為影響LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

ET-1是由多種細(xì)胞分泌的具有21個(gè)氨基酸分子的一種血管活性多肽物質(zhì)，目前，臨床上已證實(shí)ET-1為已發(fā)現(xiàn)活性最強(qiáng)、持續(xù)能力最久的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)，且具有有絲裂原的作用[14]。ET-1主要通過(guò)促進(jìn)VSMC增殖的作用導(dǎo)致血管發(fā)生增生性病變或退行性病變，導(dǎo)致血管壁增厚，彈性降低等。因此，當(dāng)血漿中大量ET-1出現(xiàn)時(shí)，血管順應(yīng)性變差，收縮功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致血管功能異常及血管重構(gòu)。呂雄勝等[15]研究表明，ET-1在高血壓LVH患者血漿中的表達(dá)水平顯著高于正常人群及單純高血壓患者，ET-1為高血壓LVH的重要診斷指標(biāo)。這與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，隨著LVH病情程度增加，APN降低，MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1水平升高，APN、MMP-9、Ang Ⅱ及ET-1與高血壓LVH發(fā)生機(jī)制間有密切關(guān)系，極有可能參與高血壓LVH發(fā)生發(fā)展。本研究樣本例數(shù)有限，同時(shí)，APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-I水平受多種臨床因素的影響，其對(duì)高血壓LVH的評(píng)價(jià)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、長(zhǎng)期隨訪、進(jìn)行多角度深入研究，以明確其臨床意義及實(shí)用價(jià)值。