玻璃體腔注射貝伐單抗與和血明目片對視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞黃斑水腫的療效比較

蘇憲 孫瑞雪 任騫 殷莉 王卉 孟玲

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是臨床上常見的視網(wǎng)膜血管眼底病,是位于糖尿病視網(wǎng)膜病變后的第2位致盲性眼底疾病[1]。RVO常見的發(fā)生血管為視網(wǎng)膜中央靜脈,即視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central vein occlusion,CRVO),大約全球范圍內(nèi)CRVO患者達(dá)250 萬人[2],持續(xù)性黃斑水腫(ME)是CRVO導(dǎo)致視力損害最重要的原因,據(jù)資料示,CRVO中ME發(fā)生率為46.7%,所致的低視力率為57.4%[3]。當(dāng)前,對CRVO分類、病因及治療等諸多方面尚有不少爭議,因為CRVO所致ME 對視力損害的嚴(yán)重性。玻璃體內(nèi)類固醇注射劑和抗VEGFs藥物是治療的主要手段,并且在解決ME和視覺改善方面均顯示出相似的功效。在短期內(nèi)玻璃體內(nèi)類固醇和玻璃體內(nèi)貝伐單抗可以有效治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(BRVO)和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)[4]。在一項研究中,玻璃體內(nèi)注射曲安奈德和玻璃體內(nèi)貝伐單抗也同樣有效地治療了BRVO繼發(fā)于1年的ME。然而,曲安奈德(PSTA)具有白內(nèi)障發(fā)展,高眼壓和青光眼的不利影響。玻璃體內(nèi)注射PSTA后,近40%的患者眼內(nèi)壓(IOP)明顯升高,需要抗青光眼藥物[5,6]。相反,PSTA的非侵入性的后子榫噴射可降低這些問題的風(fēng)險與維護(hù)PSTA的相對高的眼的水平。同時也有研究發(fā)現(xiàn)中IVB已被用作治療ME的經(jīng)典藥物,而且通過6～24個月隨訪有一定的治愈效果[7]。但是這些藥物的短期治療效果比較現(xiàn)在但是長期會出現(xiàn)病情反復(fù)的癥狀,因此,而醫(yī)學(xué)認(rèn)為CRVO是因臟腑功能失調(diào)所致,由邪氣入侵、陰虛內(nèi)熱、血熱妄行、熱邪易耗傷津液,導(dǎo)致血行不暢,進(jìn)而形成瘀血[8]。因此，涼血清熱藥物對止血有積極作用，和血明目片以涼血止血為主，并具有平肝散瘀之功效，為臨床常用的治療藥物。本文重點觀察玻璃體腔注射貝伐單抗聯(lián)合和血明目片對視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞ME的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2019年6月我院眼科診斷并治療的CRVO ME患者60例(60眼)，均為單眼發(fā)病，其中男29例，女31例；年齡47～69歲，平均年齡(51.6±2.3)歲；病程5 d～6個月，平均病程(3.01±2.33)個月。在獲得患者知情同意的基礎(chǔ)上，將所有患者隨機編號，偶數(shù)組30例(30眼)為對照組，奇數(shù)組30例(30眼)為觀察組，2組患者年齡、性別比、病程、疾病嚴(yán)重程度等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CRVO ME的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②首次發(fā)??；③既往無視網(wǎng)膜治療史；④臨床資料齊全；⑤獲得患者的知情同意，并配合完成所有的治療檢查。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠哺乳期女性；②合并眼部的其他疾病；③臨床資料不全的患者；④對IVB與和血明目片過敏，或具有服藥禁忌癥的患者；⑤合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病患者；⑥合并高血壓病并血壓控制不佳。

1.3 方法 2組患者均進(jìn)行基礎(chǔ)疾病的治療：降壓、降糖等，在局部麻醉的聚維酮-碘消毒下，通過無菌蓋玻片對玻璃體內(nèi)給予貝伐單抗1.25 mg/0.05 ml(Avastin，美國)。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，給予口服和血明目片(西安碑林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))治療用法用量：5片/次，3次/d，療程3個月，連續(xù)觀察6個月。

1.4 數(shù)據(jù)采集 在第1次注射后1、3和6個月，使用Snellen圖表測量最佳矯正視力(BCVA)，在最內(nèi)層1 mm 直徑圓處用OCT測量中央黃斑厚度(CMT)，并用非接觸式眼壓計測量IOP。BCVA已轉(zhuǎn)換為logMAR進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。每組再治療標(biāo)準(zhǔn)包括持續(xù)性ME伴視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫或視網(wǎng)膜下積液，隨訪期間視力是否有下降。第2次注射的時間(如果有)以無復(fù)發(fā)間隔進(jìn)行測量。根據(jù)圖表審查，記錄年齡、性別、診斷和晶狀體狀態(tài)的基線特征。通過眼底熒光血管造影所見的中央凹周圍毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)分析灌注狀態(tài)[10]。

1.5 治療效果判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效，視力提高≥2行，眼底水腫吸收較前一半以上，眼底出血明顯減少。有效:視力提高1～2行、眼底水腫部分吸收，眼底出血較前少量吸收。無效：視力水平無變化或下降、眼底水腫未吸收、眼底出血未減少或增多。總有效率：顯效率+有效率。

1.6 血清VEGF水平的測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)[11]，試劑盒來自美國BD公司，應(yīng)用貝克曼庫爾特AU680 全自動生化分析儀進(jìn)行檢測，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 CRVO ME患者的眼部臨床特征 2組基線臨床特征如年齡、性別比、病程、IOP、BCVA和CMT相當(dāng)。對照組平均基線BCVA(logMAR)為0.78，觀察組為0.91(P=0.21)。對照組平均基線CMT為478.7 μm，觀察組平均基線CMT為419.6 μm(P=0.09)。在6個月時BCVA(logMAR)有顯著改善(0.19±0.39 vs 0.63±0.53)(P<0.01)，觀察組就診次數(shù)明顯減少(P<0.01)，注射總次數(shù)明顯減少(P<0.01)，無治療間隔的持續(xù)時間更長(P=0.008)。見表1。

2.2 CRVO ME患者治療后BCVA與CMT的隨訪比較 觀察組中，logMAR BCVA在1～6個月時有所改善，從基線時的0.91±0.46降低到1個月時的0.81±0.49和最后一次就診時的0.58±0.47。在對照組中，視力直到注射后3個月才改善，從基線時的0.78±0.46降低到3個月時的0.60±0.36。觀察組在6個月時的BCVA更好。觀察組中，CMT從基線時的(478±126)μm改善到6個月時的(270±113)μm。對照組中，對照組從基線時的(419±125)μm提高到6個月時的(350±115)μm(P=0.012)。見表2。

表1 CRVO ME患者的眼部臨床特征 n=30

表2 2組BCVA和CMT指標(biāo)比較

2.3 CRVO ME患者治療后IOP隨訪比較 對照組注射1個月后的IOP比觀察組高(P<0.05)。對照組從基線時的(14.4±3.1)mm Hg變?yōu)?個月時的(15.3±3.0)mm Hg(P>0.05)；每個隨訪期間的IOP均未顯著升高(P>0.05)。觀察組中，IOP在1～6個月內(nèi)隨時間逐漸降低，從1個月時的(13.9±5.5)降至(13.3±3.3)mm Hg(P<0.05)。見表3。

表3 治療后IOP隨訪情況比較

2.4 2組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床療效比較 n=30,例(%)

2.5 2組患者治療前后VEGF表達(dá)水平 治療前2組患者VEGF 表達(dá)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者VEGF 表達(dá)量均較治療前降低(P<0.05)，觀察組患者VEGF 表達(dá)水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后VEGF 表達(dá)水平比較

3 討論

RVO是繼發(fā)于糖尿病性視網(wǎng)膜病的最常見的視網(wǎng)膜血管疾病之一[12]。視網(wǎng)膜曲折擴張的視網(wǎng)膜靜脈和視網(wǎng)膜內(nèi)出血是視網(wǎng)膜靜脈阻塞的眼部表現(xiàn)的標(biāo)志。視覺結(jié)果與小凹周圍毛細(xì)血管的缺血狀態(tài)和完整性密切相關(guān)。ME和新生血管形成是導(dǎo)致嚴(yán)重視力喪失的主要并發(fā)癥。發(fā)病機制尚不完全清楚。然而，視網(wǎng)膜血管的解剖變窄，特別是在動靜脈交叉處，在篩板層的擁擠效應(yīng)，以及許多引起血栓形成的血管內(nèi)皮損傷的炎癥性疾病，可能會導(dǎo)致血管閉塞[13-15]。視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致的VEGF和炎性細(xì)胞因子均引起血管通透性增加和滲漏,黃斑水腫的治療方式包括黃斑激光光凝術(shù)，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物和PSTA、地塞米松植入物和玻璃體切除術(shù)[16,17]。中央靜脈阻塞研究顯示，盡管柵格激光減少了水腫的血管造影證據(jù)，但并沒有帶來明顯的視覺益處,最近的研究集中在類固醇和抗VEGF藥物上，這兩種藥物已被證明可以顯著改善視覺和解剖學(xué)結(jié)果[18]。

本研究在貝伐單抗治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合和血明目片改善視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞黃斑水腫患者的治療效果。平均年齡、性別、病程、IOP、BCVA和CMT基線水平相當(dāng)，說明我們選擇的患者合理，同時觀察組在6個月時BCVA(logMAR)觀察組的就診次數(shù)明顯減少，無治療間隔的持續(xù)時間更長。說明血明目片確實對改善CRVO黃斑水腫患者的治療有很好的效果。我們發(fā)現(xiàn)3個月后對照組的作用不再持久，而且眼壓也表現(xiàn)出這種趨勢。Kola等[19]認(rèn)為貝伐單抗治療在3個月時發(fā)揮了短期療效，視力有明顯改善，但在6個月時疾病復(fù)發(fā)，與基線的差異不再持續(xù)(P=0.846)，這與我們的結(jié)果相一致。

視網(wǎng)膜靜脈發(fā)生阻塞后，VEGF表達(dá)水平明顯升高，且增強血管壁的滲出作用，可能機制為[20,21]：當(dāng)視網(wǎng)膜靜脈阻塞形成后，視網(wǎng)膜的廣泛出血，使視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)嚴(yán)重，由于VEGF 增加，引起視網(wǎng)膜血管通透性增加，繼而引起黃斑水腫。抗VEGF 藥可以減輕血管壁的滲出，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，視網(wǎng)膜靜脈阻塞中醫(yī)術(shù)語“暴盲”、“視瞻昏渺”范疇，氣血運行不暢、肝氣不舒、氣機不利、腎精虧虛、痰瘀互結(jié)，治療原則：明目養(yǎng)肝、涼血止血、化瘀活血。和血明目片為中成藥，君藥:地黃、當(dāng)歸、赤芍、川芎、女貞子、墨汗蓮，臣藥：蒲黃丹參、丹皮、茺蔚子、山楂、郁金，佐藥：龍膽草、黃芩、夏枯草、菊花、木賊，使藥：決明子、車前子。和血明目片可以抗氧化、抗自由基、防機化、改善微循環(huán)、抗血小板凝集、降低血小板凝集，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜出血吸收，改善視網(wǎng)膜缺血缺氧，減少炎性因子釋放，減輕黃斑水腫，改善患者視力[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組最終有效率明顯優(yōu)于對照組(χ2=6.13，P=0.013)。經(jīng)3個月治療，2組患者視力水平均升高，并且觀察組患者視力優(yōu)于對照組(t=6.111，P=0.000)。治療后2組患者VEGF 表達(dá)量降低，且觀察組患VEGF 表達(dá)量低于對照組(t=4.305，3.620，P=0.000，0.0001)。因而和血明目片有助于改善CRVO患者的病情，提高患者視力水平。同時，本研究中同樣發(fā)現(xiàn)，治療前2組患者的VEGF表達(dá)量間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者VEGF表達(dá)量均降低(P<0.05)，且和血明目治療的觀察組患VEGF表達(dá)量顯著低于對照組(P<0.05)。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合和血明目片可顯著提高CRVO的臨床療效，同時使患者VEGF 表達(dá)水平下降。因此，和血明目片對于改善患者病情具有價值。