小兒白血病抗腫瘤藥物不良反應調查分析及臨床用藥優(yōu)化策略

胡海輝，孫永法*，毛彥娜

（1.鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院兒科，河南 洛陽 471000； 2.鄭州兒童醫(yī)院兒科，河南 鄭州 450000）

白血病是兒童惡性腫瘤發(fā)病率最高的一類疾病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、出血、淋巴結腫大等[1-2]。該疾病主要病因為病毒因素、電離輻射、化學因素等。隨著醫(yī)療技術與治療方式的進步，患兒患病后5 年生存率達到70.8%。故抗腫瘤藥物在兒童白血病治療中不可缺失[3-4]。然而兒童作為特殊群體，其肝腎功能尚未發(fā)育成熟，加之抗腫瘤藥物在殺死和抑制癌細胞的同時，由于其具有較低的選擇性，對機體正常細胞具有一定的損害的作用，其用藥不良反應增加，累及全身多個器官以及系統(tǒng)，也是治療失敗的重要因素[5-8]。為此，本研究就小兒血液腫瘤抗腫瘤藥物不良反應進行調查分析，加深醫(yī)務人員對藥品不良反應的認識，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

根據(jù)資料回顧分析本院及鄭州兒童醫(yī)院白血病患兒抗腫瘤藥物不良反應監(jiān)測2017 年1 月—2020 年12 月期間的298 例兒童使用抗腫瘤藥物不良反應情況。納入標準：年齡在3～14 歲；符合白血病診斷標準[7]。排除標準：合并全身性惡性腫瘤；自身免疫性疾病引起的過敏反應。

1.2 方法

采用藥品不良反應報告表中規(guī)范分級標準對發(fā)生不良反應的患兒一般資料、給藥途徑、藥品名稱以及累及系統(tǒng)等數(shù)據(jù)進行分析。

1.3 評價標準

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局制定的抗腫瘤藥物不良反應作為評價標準[9]。主要包括：①所出現(xiàn)的不良方式是否符合該藥物已知不良反應類型。②用藥后不良反應的出現(xiàn)是否存在合理的時間關系；③酌情減量或停藥后不良反應是否減輕或消失。④用藥后是否依然存在不良反應。⑤不良反應是否可作為所用藥物的作用、患兒病情進展、其他藥物治療的影響的解釋[10]。嚴重不良反應判斷標準：①患者存在呼吸困難、休克、昏迷甚至死亡。②存在致癌或致畸。③患兒住院時間延長。④其他重要的醫(yī)療事件等[11]。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計學處理

應用SPSS 27.0統(tǒng)計學軟件錄入研究對象所有數(shù)據(jù)，計量資料應用（±s）表示，組間差異比較符合正態(tài)分布采用t 檢驗，不符合正態(tài)分布采用非參U 檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

1.5 質量控制

資料整理分析過程中均得到統(tǒng)計、醫(yī)療、護理專家的指導。實施資料整理前，需對該院自制的問卷完成性以及邏輯性檢查，發(fā)現(xiàn)遺漏及時補正，統(tǒng)計數(shù)據(jù)錄入前，需要反復核查數(shù)據(jù)錄入的準確性。

2 結果

2.1 抗腫瘤藥物在白血病兒童不同性別和年齡的不良反應發(fā)生率情況

本次調查腫瘤科使用抗腫瘤藥物治療發(fā)生不良反應的白血病患兒共298 例，男152 例（51.01%），女146 例（48.99%），男童發(fā)生不良反應率略高于女童，且患兒最小年齡為6 個月，最大年齡15 歲，平均（6.98±2.35）。其中5～9 歲的患兒發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應占比最高（43.96%），其次為0～4 歲患兒（42.95%），詳情如表1。

表1 抗腫瘤藥物在白血病兒童不同性別和年齡的 不良反應發(fā)生率情況（n，%）

2.2 抗腫瘤藥物的不良反應發(fā)生類型及占比情況

298 例患兒中，其中108 例（36.24%）患兒給藥途徑為靜脈滴注，91 例（30.54%）患兒給藥途徑為肌肉注射，61 例（20.47%）患兒給藥途徑為口服，21 例 （7.05%）患兒給藥途徑為皮下注射，12 例（4.03%）患兒給藥途徑為灌注，5 例（1.68%）患兒給藥途徑為胸膜腔內注射，詳情見表2。

表2 抗腫瘤藥物的不良反應發(fā)生類型及占比情況（n，%）

2.3 抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應的相關影響因素分析

在298 例發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應的白血病患兒中，發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應前3 位藥物分別是甲氨蝶呤（20.13%）、阿糖胞苷（14.76%）、順鉑（13.09%），詳情見表3。

表3 抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應的相關影響因素分析（n，%）

2.4 抗腫瘤藥物不良反應累及系統(tǒng)

298 例發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應的白血病患兒中，累及系統(tǒng)前3 位分別為血液系統(tǒng)126 例（42.28%）、消化系統(tǒng)95 例（31.88%）、皮膚56 例（18.79%），詳情見表4。

表4 抗腫瘤藥物不良反應累及系統(tǒng)

3 討論

白血病患兒主要治療方式為藥物化療，但由于化療藥物藥理、藥性不同，給患兒帶來的不良反應以及產(chǎn)生的刺激也存在差異，且腫瘤細胞與正常細胞相比較，其生理、生化、形態(tài)等特征也存在不同。在使用抗腫瘤藥物的過程中，對腫瘤細胞選擇性較弱，在殺死腫瘤細胞的同時破壞了正常細胞的生理結構，因此，在臨床用藥中，應結合患兒的病情以及癥狀以及用藥過程中所出現(xiàn)的不良反應及時調整用藥，降低藥物對患兒產(chǎn)生不良影響，保證患兒用藥安全。

本次抗腫瘤藥物不良反應調查分析中，性別構比方面，男童出現(xiàn)不良反應比率高于女童，分析原因可能為男童對抗腫瘤藥物的敏感程度高于女童[12]。但是，由于本次研究屬于小樣本量研究，不能全面反映抗腫瘤藥物不良反應發(fā)生存在性別差異，需在今后研究中，擴大樣本量做進一步研究。而研究中發(fā)現(xiàn)，在5～9 歲的患兒發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應占比最高（43.96%），可見5～9 歲的兒童患病基數(shù)大，且該年齡段患兒的肝腎功能尚未發(fā)育完全，導致藥物代謝速率減慢，殘留在體內，引起藥物蓄積。因此，在臨床用藥中，應根據(jù)患兒年齡、體重以及肝腎功能發(fā)育情況實施個體化用藥原則，以減少抗腫瘤藥物不良反應情況的發(fā)生。

在患兒抗腫瘤藥物不良反應調查中，甲氨蝶呤出現(xiàn)不良反應最高，其次為阿糖胞苷，甲氨蝶呤屬于抗葉酸類腫瘤藥物，通過對二氫葉酸還原酶產(chǎn)生抑制達到抗腫瘤生長的效果[13-16]。阿糖胞苷屬于細胞增殖期抗代謝類藥物，具有抑制癌細胞DNA 合成的作用，對癌細胞增殖具有干擾作用，臨床主要用于治療白血病，且針對于急性粒細胞白血病的療效更為確切，而主要不良反應類型為骨髓抑制。由于治療兒童白血病療效較好，甲氨蝶呤以及阿糖胞苷使用頻次最高，故在兒童血液腫瘤抗腫瘤藥物不良反應中，血液系統(tǒng)以及消化道不良反應較高。

對于給藥途徑方面，在抗腫瘤藥物不良反應的298例血液腫瘤患兒中，其中108 例（36.24%）患兒給藥途徑為靜脈滴注，91 例（30.54%）患兒給藥途徑為肌肉注射，這與張曉玙等[17]研究結果相一致，這是由于抗腫瘤藥物本身劑型決定的。在所有患兒中，其中297例給藥途徑合理，其中1 例不合理為門冬酰胺酶給予皮下注射，而該藥物說明書明確指出需要靜脈滴注或肌肉注射給藥。而門冬酰胺酶藥物不良反應主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛等。且經(jīng)過皮下注射后，患兒出現(xiàn)皮膚瘙癢、紅疹等異常，以上不良反應是否與皮下注射給藥有關，尚需要進一步研究說明。

血液腫瘤患兒臨床抗腫瘤用藥優(yōu)化策略：（1）影響抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應因素很多，可能與住院次數(shù)、藥物使用種類以及給藥方式有關。因此，臨床醫(yī)師在制定抗腫瘤藥物使用方案中應盡量對此類影響進行分析后決定[18]。對于病情較為嚴重的一類患兒，其機體對藥物的代謝能力減弱，抗腫瘤藥物給予次數(shù)越多，其藥物在體內的蓄積越多，不良反應發(fā)生風險越高。臨床用藥中，盡量減少交叉用藥，并嚴格遵守臨床合理用藥原則，及時對出現(xiàn)不良反應的患兒實施預防性干預，避免嚴重不良反應的發(fā)生[19]。（2）嚴格遵守說明書推薦的用法用量使用，不能超劑量、過快滴注。并正確使用溶劑種類和劑量，如長春地辛注射液應該0.9%氯化鈉溶解后緩慢靜脈注射。長春地辛注射液靜脈直接滴注，如果需要稀釋后應用，加入該溶液5%的葡萄糖500～ 1 000 ml 稀釋后緩慢滴注。該藥物具有靜脈刺激反應，避免外滲，一旦出現(xiàn)可應用5%普魯卡因封閉[20]。（3）現(xiàn)代基礎醫(yī)學研究還需深入闡明抗腫瘤藥物的藥效作用機制、復方配伍以及物質基礎等科學性，實現(xiàn)抗腫瘤藥物臨床合理用藥以及全面質量控制，且在治療的過程中，密切觀察藥物治療期間的藥物反應，尤其是在藥物治療過程的前 30 min；如果有任何異常，請立即停止注射，并及時采取適當?shù)难a救措施[21]。（4）臨床藥師需充分發(fā)揮藥物相互作用、藥動學以及藥物作用機制等方面的優(yōu)勢，積極參與到患兒用藥方案制定中，保證用藥方案的有效性以及安全性。此外，應關注近年來各種新型腫瘤靶向治療，最大限度降低抗腫瘤藥物對機體造成的損害[22-23]。

4 不足與總結

本次回顧研究為對近3 年內298 例白血病兒童抗腫瘤藥物不良反應進行歸納總結，對常用抗腫瘤藥物進行匯總，期待為臨床提供可靠的參考依據(jù)。但是本次調查案例較少，不能全面反映白血病患兒抗腫瘤藥物的用藥情況。以上病例均為自愿上報，可能存在漏報、誤報以及信息不全面等誤差。且本次研究對抗腫瘤藥物種類受到醫(yī)院采購目錄的影響，較多新型藥品未涉及，有望繼續(xù)開展相關研究，總結血液腫瘤藥物的應用經(jīng)驗，提高患兒的耐受度，為改善臨床結局提供指導。此外，由于兒童屬于特殊群體，身體各項功能尚未發(fā)育完全，臨床應嚴格遵守說明書上推薦使用劑量以及給藥途徑，促進臨床合理用藥。同時需要對患兒家屬做好健康指導，提高患兒以及家屬對腫瘤藥物相關不良反應的認知，做到早發(fā)現(xiàn)、早處理，以免延誤病情或錯過最佳治療時機。