加味清空膏結(jié)合低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療偏頭痛的療效及對血清5-HT、hs-CRP的影響

涂燕芬，黃小濱，郭進財，曾凱軍，李雪琴，楊國宗，鄭素玉，沈銀河，李藝敏

（漳州市中醫(yī)院，福建 漳州363000）

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見的一種反復發(fā)作的慢性神經(jīng)血管性頭痛，臨床表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)額、顳部搏動性疼痛，典型患者發(fā)作前可有先兆，如有閃光、偏盲、視物不清等視覺障礙和面部、肢體麻木等感覺障礙，發(fā)作時可伴有面色蒼白、畏光、惡心、嘔吐等癥狀，常由情志刺激、緊張、寒冷、饑餓、疲勞或失眠等因素誘發(fā)發(fā)作［1］。目前偏頭痛的發(fā)病機制尚未完全清楚，治療上亦無特效方法，西藥治療無肯定療效，長期服用毒副作用較大，易產(chǎn)生依賴性、惡心、共濟失調(diào)等。近年來，一些治療偏頭痛的新型藥物也相繼出現(xiàn)，但相關(guān)的臨床研究較少，需進一步研究其療效及安全性［2］。近年來筆者采用自擬加味清空膏結(jié)合低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療肝郁化火型偏頭痛60例，取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標準 參照2004年1月國際頭痛協(xié)會（ISH）發(fā)布的第2版《國際頭痛疾病分類》［3］中的偏頭痛診斷標準，包括有先兆的偏頭痛和無先兆的偏頭痛。

1.2 中醫(yī)辨證標準 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］辨為肝郁化火證。主癥：頭部脹痛、悶痛或跳痛，反復發(fā)作或經(jīng)久不愈，情志因素可誘發(fā)或加重。次癥：情緒抑郁，或急躁易怒，或善悲欲哭，胸悶或少腹脹滿，女性經(jīng)前發(fā)作或加重，女性乳房脹痛，不寐，口干，口苦，舌紅，苔黃，脈弦。主癥必備，次癥具備至少2項，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.3 納入標準 ①年齡14～65周歲；②病程≥1年；③首次發(fā)病年齡≤50歲；④偏頭痛程度評分≥4分，影響工作學習及日常生活者；⑤患者知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①其他疾病引起的繼發(fā)性頭痛；②特殊類型的偏頭痛，如痛性眼肌麻痹、偏癱型偏頭痛、基底動脈型偏頭痛等；③生命征不穩(wěn)，或合并有心、肺、肝、腎、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重疾病者；④精神病患者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥對本試驗藥物過敏者；⑦依從性差，無法順利完成治療療程者。

1.5 一般資料 選取2017年6月—2019年12月在我院腦病科就診的肝郁化火型偏頭痛門診及住院患者120例，按隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組各60例，2組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組一般資料比較（±s）

表1 2組一般資料比較（±s）

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2 治療方法

2.1 治療組 ①口服自擬方加味清空膏：柴胡9 g，川芎12 g，羌活6 g，防風6 g，黃芩9 g，黃連3 g，細辛3 g，全蝎3 g，蜈蚣2條，炙甘草9 g。中藥全成分顆粒由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，1劑分2袋，每次1袋，每天2次，開水200 mL沖泡后溫服。②低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療：采用HB520D型腦電仿生電刺激儀（好博醫(yī)療器械有限公司）治療，頻率0.5 Hz，刺激強度70%MT（運動閾值），刺激間隔20 s，刺激時間1 s，每次治療20 min，1次／d。療程1個月，

2.2 對照組 ①口服氟桂利嗪片（西安楊森制藥有限公司，規(guī)格：5 mg×20粒），每次10 mg，每日1次，晚上口服。②低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療：同治療組。療程1個月。

2.3 觀察指標

2.3.1 中醫(yī)證候積分 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］評定，中醫(yī)證候按照無、輕、中、重4個分級各計為0、1、2、3分，分值越高病情越重。

2.3.2 偏頭痛癥狀積分 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］評定。①發(fā)作次數(shù)積分：服藥后頭痛有效緩解而于48 h內(nèi)再發(fā)者，視為1次發(fā)作；頭痛因睡眠或暫時減輕而于48 h內(nèi)再發(fā)者，視為1次發(fā)作；72 h連續(xù)出現(xiàn)頭痛發(fā)作，視為1次發(fā)作。按月發(fā)作次數(shù)統(tǒng)計，每月≤2次計2分，3～4次計4分，發(fā)作≥5次計6分。②程度積分：發(fā)作時須臥床計6分，發(fā)作時影響工作計4分，發(fā)作時不影響工作計2分。③持續(xù)時間積分：＜12 h計2分，12～48 h計4分，＞48 h計6分。④伴隨癥狀（惡心、嘔吐、畏光、畏聲等）積分：≥3項計3分，2項計2分，1項計1分。

2.3.3 理化指標 ①血清5-羥色胺（5-HT）：治療前后于清晨空腹取外周靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定；②血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）：治療前后于清晨空腹取外周靜脈血4 mL，采用免疫比濁法（ITD）測定。

2.3.4 不良反應情況 ①監(jiān)測治療前后血、尿、糞常規(guī)，心、肝、腎功能及心電圖；②記錄不良事件發(fā)生情況。

2.4 療效判定標準 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］，起點分不低于7分，療程不短于1個月。臨床治愈：療程結(jié)束無發(fā)作性偏頭痛癥狀，停藥1個月不發(fā)??；顯效：積分減少50%以上；有效：積分減少21%～50%；無效：積分減少20%以下。計算公式：

積分減少／%＝（治療前積分－治療后積分）／治療前積分×100%

總有效率／%＝（臨床治愈＋顯效＋有效）例數(shù)／總例數(shù)

2.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料屬正態(tài)分布的以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。

3 結(jié) 果

3.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較

3.2 2組中醫(yī)證候積分比較 見表3。

表3 2組中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表3 2組中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

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3.3 2組偏頭痛癥狀積分比較 見表4。

表4 2組偏頭痛癥狀積分比較（±s） 分

表4 2組偏頭痛癥狀積分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

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3.4 2組血清5-HT、hs-CRP水平比較 見表5。

3.5 2組不良反應發(fā)生情況 治療前后2組血、尿、糞常規(guī)，心、肝、腎功能及心電圖無異常變化。治療組不良反應出現(xiàn)3例（占5.00%），其中胃腸道輕度不適反應1例，皮疹1例，頭暈1例；對照組不良反應出現(xiàn)4例（占6.67%），其中頭暈2例，嗜睡2例。上述不良反應隨治療時間延長或經(jīng)對癥處理后癥狀緩解，2組不良反應發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 2組血清5-HT、hs-CRP水平比較（±s）

表5 2組血清5-HT、hs-CRP水平比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

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4 討 論

偏頭痛為原發(fā)性頭痛，排在常見疾病第6位，是全球慢性致殘性疾病之一，分別位居全球第2位和中國第5位［5］。偏頭痛還會增加患者并發(fā)癥風險，可引發(fā)嚴重抑郁、焦慮、躁狂等精神障礙［6］，增加卒中風險及腦白質(zhì)異常風險［7］。西醫(yī)治療偏頭痛以急性期控制發(fā)作、緩解期預防為原則，但療效欠佳，且不良反應多。

中醫(yī)學稱偏頭痛為“首風”“腦風”。頭居高位，內(nèi)寄髓海，賴五臟氣血充養(yǎng)。肝暢達全身氣機，使氣血濡養(yǎng)臟腑、形體及官竅，偏頭痛的頭痛部位多為頭之兩側(cè)或雙額顳連及眶后，乃足厥陰肝經(jīng)、足少陽膽經(jīng)循行之處，可見肝與偏頭痛關(guān)系密切。當今社會生活節(jié)奏快速，競爭激烈，各方壓力大，人易情志不遂，肝木郁結(jié)，化火生熱，上擾清竅，故發(fā)頭痛。肝郁是偏頭痛發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，肝郁化火證是偏頭痛的最常見證型之一［8］。因此，筆者自擬加味清空膏結(jié)合低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療肝郁化火型偏頭痛。

加味清空膏實為清空膏合止痙散，再加細辛而成。清空膏源于《蘭室秘藏·卷中·頭痛門》：“偏正頭痛年深不愈者，善療風濕熱上壅損目，及腦痛不止”。其所治頭痛病程較久，病位不拘泥正偏頭痛，可連及眉棱骨，并上達癲頂，病因為風、濕、熱上壅頭目。而風可化火，濕能生熱，熱乃清空膏辨證遣方要點［9］，其 適 應 證 為 頭 痛 肝 郁 化 火 證［10］。止 痙 散 載 于上海人民出版社出版的《方劑學》第5版教材，由全蝎和蜈蚣兩藥組成，具有搜風通絡(luò)、解痙止痛之功。《岳美中醫(yī)話集》中提到“余歷來使用蜈蚣、全蝎之經(jīng)驗，覺其鎮(zhèn)痛之力特強，用之得法，有立竿見影之妙”。細辛功能祛風止痛，現(xiàn)代藥理學研究顯示細辛具有明顯鎮(zhèn)痛、抗炎作用［11］。上述諸藥合用，可清解肝經(jīng)郁火，通瘀祛風定痛。低頻重復經(jīng)顱磁刺激利用一定強度和頻率的聚焦磁場，可無創(chuàng)性地透過顱腦屏障到達顱內(nèi)組織，在腦組織內(nèi)誘發(fā)電場，產(chǎn)生感應電流，改變皮質(zhì)神經(jīng)細胞的動作電位，消除異常電活動；刺激神經(jīng)細胞及腦血管平滑肌，調(diào)節(jié)腦功能，改變大腦運動皮層興奮性而減輕疼痛；改善大腦局部血流及代謝，加快微循環(huán)而起鎮(zhèn)痛作用；改變神經(jīng)系統(tǒng)可塑性與再可塑的表達進而產(chǎn)生廣泛的生物效應以緩解疼痛［12］。

本研究結(jié)果表明：加味清空膏結(jié)合低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療肝郁化火型偏頭痛療效優(yōu)于氟桂利嗪結(jié)合低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療，且在偏頭痛的中醫(yī)證候積分、偏頭痛癥狀積分改善方面更為顯著，停藥后治療組仍能改善各項積分指標。這說明加味清空膏結(jié)合低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療能有效緩解偏頭痛患者偏頭痛總積分、頭痛程度、頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛持續(xù)時間及伴隨癥狀，療效顯著，且無不良反應，安全性高，可能有一定的遠期療效。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：偏頭痛的發(fā)生與5-HT含量的改變有關(guān)，偏頭痛發(fā)作時5-HT可加速血小板聚集，引起顱內(nèi)血管劇烈收縮；當血漿中5-HT明顯下降時，則引起顱內(nèi)血管擴張［13］。此外，偏頭痛的疼痛與神經(jīng)源性炎癥有關(guān)［14］，hs-CRP在正常人血清中含量極低，具有受干擾小且反應靈敏的特點，可反映機體各種急慢性低水平炎癥狀態(tài)。監(jiān)測血清中hs-CRP水平可觀察本研究在防治偏頭痛方面是否有降低炎癥反應的作用。本研究結(jié)果表明：治療后2組血清5-HT表達水平明顯升高，hs-CRP水平則明顯降低，治療組較對照組改善更為顯著，表明加味清空膏結(jié)合低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療能有效提升5-HT濃度，降低hs-CRP水平。

綜上所述，加味清空膏結(jié)合低頻重復經(jīng)顱磁刺激能有效緩解偏頭痛患者的癥狀，有一定的遠期療效，能降低復發(fā)風險，其作用機制可能與調(diào)節(jié)血清5-HT、hs-CRP水平有關(guān)。