地西他濱聯(lián)合CAG治療TET2陽(yáng)性老年急性髓細(xì)胞白血病的療效觀察

蔡嘉惠 譚健鋒 翟曉 吳秉毅 董瑞紅

【摘要】 目的：研究地西他濱聯(lián)合CAG（鹽酸阿柔比星+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子）治療TET2陽(yáng)性老年急性髓細(xì)胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML）的效果。方法：選取2013年1月-

2020年9月本院收治的46例TET2陽(yáng)性老年AML患者，其中2013年1月-2018年1月TET2陽(yáng)性老年AML患者23例為對(duì)照組實(shí)行CAG方案，2018年6月-2020年9月TET2陽(yáng)性老年AML患者23例為觀察組實(shí)行地西他濱+CAG方案，比較兩組療效。結(jié)果：用藥后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+指標(biāo)均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組總有效率較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、血小板輸注量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：地西他濱聯(lián)合CAG方案治療TET2陽(yáng)性老年AML患者能提高療效，不會(huì)增加不良反應(yīng)，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 地西他濱 CAG方案 TET2陽(yáng)性 急性髓細(xì)胞白血病 細(xì)胞免疫

Effect of Decitabine Combined with CAG on TET2 Positive Senile Acute Myeloid Leukemia/CAI Jiahui， TAN Jianfeng， ZHAI Xiao， WU Bingyi， DONG Ruihong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： 0-080

[Abstract] Objective： To study effect of Decitabine combined with CAG （Arubicin Hydrochloride+Cytara Bine+granulocyte colony stimulating factor） on TET2 positive senile acute myeloid leukemia （AML）. Method： A total of 46 elderly patients with TET2 positive AML admitted to our hospital from January 2013 to September 2020 were selected. Among them， 23 elderly patients with TET2 positive AML from January 2013 to January 2018 were treated with CAG scheme in the control group， and 23 elderly patients with TET2 positive AML from June 2018 to September 2020 were treated with Decitabine+CAG scheme in the observation group. The efficacy of the two groups was compared. Result： After treatment， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ indexes were decreased in both groups， and the observation group of those were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in WBC recovery time and platelet infusion volume between the two groups （P>0.05）. There was no statistical significance in adverse reaction rates between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Decitabine+CAG regimen in the treatment of TET2 positive elderly AML patients can improve the efficacy， cant increase adverse reactions， which is worthy of praise.

[Key words] Decitabine CAG regimen TET2 positive Acute myeloid leukemia Cellular immunity

First-authors address： Shunde Hospital of Southern Medical University （The First Peoples Hospital of Shunde）， Foshan 528308， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.019

研究表明，臨床常見(jiàn)的急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML），屬于高度異質(zhì)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]，在老年群體較常見(jiàn)，分析原因與自身免疫狀態(tài)差、臟器功能衰弱等因素有關(guān)，患病后典型特征為骨髓中原始細(xì)胞異常增生，對(duì)正常造血產(chǎn)生抑制，可對(duì)肝、脾或淋巴結(jié)等臟器造成侵犯，表現(xiàn)為貧血、出血、感染及髓外浸潤(rùn)等癥狀[2-3]，分析患者病理機(jī)制發(fā)現(xiàn)，此病多與遺傳、環(huán)境及異常DNA甲基化有關(guān)。有研究顯示，TET2基因在老年AML群體中突變率相對(duì)較高，突變率為10%～17%，若AML患者合并TET2陽(yáng)性，提示預(yù)后不佳[4]。因此結(jié)合基因結(jié)果選擇合適的治療方案是關(guān)鍵，對(duì)降低病死率、改善預(yù)后有積極作用。劉曉等[5]證實(shí)，異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)是根治AML的方法，但老年群體體質(zhì)較差，無(wú)法耐受異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)，臨床上多采用化療控制疾病，CAG方案為老年AML患者的常用方案，可達(dá)到一定的療效，緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量，但總體有效率不算高，且短期內(nèi)易出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，效果不理想[6-7]。鑒于此，本文選取2018年6月-2020年9月本院23例TET2陽(yáng)性老年AML患者為研究對(duì)象，分析聯(lián)合化療的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究樣本采集本院2013年

1月-2020年9月收治的46例TET2陽(yáng)性老年AML患者資料。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]，經(jīng)血常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫分型、染色體及AML相關(guān)預(yù)后基因確診為TET2陽(yáng)性AML;②年齡≥50歲;③資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重肺部感染、全身感染;②伴嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;③營(yíng)養(yǎng)不良或過(guò)敏體質(zhì);④嚴(yán)重精神障礙;⑤用藥禁忌;⑥中途退出研究。其中2013年1月-2018年1月TET2陽(yáng)性老年AML患者23例為對(duì)照組實(shí)行CAG方案，2018年

6月-2020年9月TET2陽(yáng)性老年AML患者23例為觀察組實(shí)行地西他濱+CAG方案，所有患者及家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 方法 （1）對(duì)照組采用CAG方案：治療第1～5天靜脈注射鹽酸阿柔比星（生產(chǎn)廠家：深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10910092，規(guī)格：20 mg/瓶），20 mg/d;阿糖胞苷（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥一心制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055127，規(guī)格：100 mg/瓶）皮下注射10 mg/m2，2次/d，持續(xù)治療14 d;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF，生產(chǎn)廠家：北海集琦方舟基因藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S19990028，規(guī)格：150 μg/支），皮下注射200 μg/（m2·d），持續(xù)治療14 d，治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者癥狀體征及相關(guān)指標(biāo)，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×109/L，暫停使用G-CSF。（2）觀察組CAG方案同對(duì)照組，聯(lián)合地西他濱（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130092，規(guī)格：10 mg/瓶），治療第1～5天予以靜脈滴注，10 mg/d，用藥期間做好護(hù)胃、護(hù)肝等對(duì)癥治療，根據(jù)血常規(guī)結(jié)果輸注血制品支持治療。兩組每個(gè)療程均為14 d，骨髓恢復(fù)后給予第2療程化療，連續(xù)用藥2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）細(xì)胞免疫：采集患者空腹時(shí)3 mL靜脈血，離心后使用全自動(dòng)流式細(xì)胞分析儀（Beckman Coul-ter Epics XL）檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+，美國(guó)Beckman公司提供免疫熒光抗體，嚴(yán)格按試劑說(shuō)明操作[9-10]。（2）臨床療效參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第4版），完全緩解（CR）：①臨床無(wú)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)的癥狀和體征;②血象：血紅蛋白≥100 g/L（男性）或≥90 g/L（女性），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血無(wú)白血病細(xì)胞;③骨髓中原始細(xì)胞≤5%。部分緩解（PR）：5%骨髓中原始細(xì)胞≤20%，或臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。未緩解（NR）：骨髓象、血象及臨床表現(xiàn)未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）臨床指標(biāo)：測(cè)評(píng)白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、血小板輸注量。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)Ⅳ度骨髓抑制、肝功能損害與繼發(fā)感染的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男14例，女9例;年齡50～75歲，平均（61.53±8.25）歲;合并前驅(qū)骨髓增生異常綜合征（MDS）病史5例，無(wú)MDS病史18例;FAB分型：M2、M4、M5型分別為12、2、9例;文化程度：初中及以下9例，高中9例，大專及以上5例。對(duì)照組男13例，女10例;年齡52～73歲，平均（62.93±7.78）歲;合并前驅(qū)MDS病史6例，無(wú)MDS病史17例;FAB分型：M2、M4、M5型分別為14、1、8例;文化程度：初中及以下8例，高中8例，大專及以上7例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組用藥前后免疫細(xì)胞比較 用藥前，兩組免疫細(xì)胞比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;用藥后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+指標(biāo)均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組CD8+用藥后較用藥前提升，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;用藥后兩組CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.212 5，P=0.040 1），見(jiàn)表2。

2.4 兩組臨床指標(biāo)比較 兩組白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、血小板輸注量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

有研究報(bào)道，CAG方案+地西他濱治療老年AML患者能提高療效，分析發(fā)現(xiàn)：（1）CAG方案中，G-CSF藥物結(jié)合受體后，可促使細(xì)胞從G0期向S期轉(zhuǎn)變，使幼稚細(xì)胞對(duì)化療藥敏感度增加，增強(qiáng)藥物殺傷白血病細(xì)胞的能力，同時(shí)促進(jìn)粒細(xì)胞成熟、釋放，使患者骨髓抑制時(shí)間縮短，保證用藥安全[13];阿糖胞苷為細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)處于S期增殖期細(xì)胞的作用最敏感，可通過(guò)抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖;而阿柔比星（阿克拉霉素）屬于常用的抗腫瘤藥物，其親脂性較強(qiáng)，以磷脂雙分子層為特點(diǎn)，到達(dá)腫瘤細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制產(chǎn)生阻礙，避免腫瘤細(xì)胞增殖。上述3種藥物可相輔相成，發(fā)揮強(qiáng)效抗腫瘤機(jī)制、達(dá)到疾病緩解，但CAG方案治療老年AML患者總體有效率不高，且短期內(nèi)易出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，效果不夠理想[14-15]。（2）地西他濱是2-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，去甲基化作用明顯，分析作用機(jī)制為：此藥可阻礙腫瘤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，快速改善細(xì)胞抑癌基因的過(guò)渡甲基化，逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過(guò)程[16-17]，達(dá)到治療腫瘤的效果，且重新啟動(dòng)細(xì)胞的正常衰老凋亡系統(tǒng)，對(duì)癌細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制，將失活的抑癌基因激活、發(fā)揮抗腫瘤機(jī)制，還能避免耐藥性出現(xiàn);還可抑制腫瘤細(xì)胞合成DNA、抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此聯(lián)合治療能發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡，臨床應(yīng)用效果更佳[18-19]。

本研究結(jié)果顯示：用藥前，兩組免疫細(xì)胞比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;用藥后與對(duì)照組比較，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+指標(biāo)降低更明顯（P<0.05），表示化療藥物在殺傷白血病細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷免疫細(xì)胞、造成機(jī)體免疫功能降低，但在單用CAG方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合用藥并未抑制免疫功能，說(shuō)明聯(lián)合用藥具有可行性及可靠性。觀察組的總有效率為95.65%高于對(duì)照組的73.91%（P<0.05），表示聯(lián)合治療能增強(qiáng)療效，控制疾病進(jìn)展。兩組白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、血小板輸注量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表示聯(lián)合地西他濱治療并無(wú)加重骨髓抑制程度或增加患者負(fù)擔(dān)。兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)論與劉靜等[20]研究相似，因此聯(lián)合治療可保證用藥安全，改善患者預(yù)后，具實(shí)踐價(jià)值。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合CAG治療TET2陽(yáng)性老年AML患者能提高有效率，且不良反應(yīng)較輕，可在臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-12-25） （本文編輯：劉蓉艷）