基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)2型糖尿病腎病進(jìn)展的影響因素分析

余萍，劉歡，李剛*（.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 6007；.四川省交通運(yùn)輸廳公路局醫(yī)院，成都 673）

我國(guó)2 型糖尿?。═2DM）患者血糖達(dá)標(biāo)率僅為47.7%[1]，導(dǎo)致我國(guó)約20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病[2]，糖尿病已成為慢性腎疾病和終末期腎病進(jìn)展的主要原因[3]。對(duì)T2DM 腎病進(jìn)展的影響因素進(jìn)行全面分析，針對(duì)性地加強(qiáng)重要影響因素的自我管理，是提高血糖控制率、延緩糖尿病腎病進(jìn)展的重要手段[4]。由于糖尿病腎病患者年齡、病程、降糖方案未調(diào)整時(shí)間等個(gè)體差異大，降糖藥物種類多、用藥方案復(fù)雜，影響因素變量多，不易分析，且多種影響因素間可能存在交互作用，傳統(tǒng)基于概率論與數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法難以甄別關(guān)鍵因素。本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)合數(shù)理統(tǒng)計(jì)，研究影響T2DM 腎病進(jìn)展的重要因素以及重要因素之間的關(guān)系，并建立糖尿病腎病進(jìn)展的預(yù)測(cè)模型，為T(mén)2DM患者的個(gè)體化管理提供證據(jù)支持，為糖尿病腎病影響因素全面分析和預(yù)測(cè)研究的模式提供新思路。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究為患者長(zhǎng)期使用降糖藥物控制血糖的T2DM 腎病進(jìn)展的真實(shí)世界研究，研究數(shù)據(jù)為2010年1月－2015年12月在四川省人民醫(yī)院住院并經(jīng)明確診斷的T2DM，超過(guò)1年未監(jiān)測(cè)血糖也未改變過(guò)用藥方案的166例T2DM 患者的數(shù)據(jù)。剔除了重復(fù)住院者、肝臟功能不全者、在住院日期起12 個(gè)月內(nèi)訪問(wèn)過(guò)任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)（藥店除外）的患者、非化學(xué)藥物治療T2DM 者（包括未接受治療者，接受過(guò)減肥手術(shù)、針灸、中藥等治療的患者）。由兩名研究者獨(dú)立完成病例篩選及提取數(shù)據(jù)，保障數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性、一致性，并隱藏患者的姓名、電話號(hào)碼、家庭住址等隱私信息，保障患者數(shù)據(jù)安全。每個(gè)病例包括患者基本信息（性別、年齡、遺傳史、病程等）、用藥行為（包括用藥數(shù)量、種類、降糖方案未調(diào)整時(shí)間等）、血糖控制情況及腎功能等主要內(nèi)容。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘預(yù)處理

結(jié)合醫(yī)藥專業(yè)知識(shí)對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行填充、歸約、清洗，將用于構(gòu)建模型的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一格式。閱讀病歷根據(jù)醫(yī)藥專業(yè)知識(shí)填充缺失值，設(shè)定缺失值范圍，根據(jù)矩陣算法填充最可能的值缺失值；根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）對(duì)慢性腎臟病（CKD）分期[5]并對(duì)腎功能分級(jí)；根據(jù)2017ADA[6]不同糖化水平聯(lián)用藥物的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)糖化血紅蛋白分級(jí)；根據(jù)2016 中國(guó)成人血脂異常防治指南[7]對(duì)血脂異常分級(jí)；考慮糖尿病發(fā)病進(jìn)展情況[4]，結(jié)合年齡分布聚類分析對(duì)年齡進(jìn)行分段；結(jié)合疾病進(jìn)展對(duì)糖尿病病程和降糖方案未調(diào)整時(shí)間分段，精簡(jiǎn)、優(yōu)化數(shù)據(jù)；藥物分類根據(jù)藥學(xué)先驗(yàn)知識(shí)對(duì)藥物進(jìn)行有效合并、新建字段和特征聚類；通過(guò)歸約數(shù)據(jù)，提高挖掘效率。選取特征數(shù)據(jù)，使用特征選擇模型發(fā)現(xiàn)存在數(shù)據(jù)質(zhì)量問(wèn)題的特征項(xiàng)，過(guò)濾噪聲。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘軟件和統(tǒng)計(jì)軟件

使用IBM 公司的SPSS Modeler 18.0 作為數(shù)據(jù)挖掘工具，使用SAS 9.21 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘步驟

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)（data mining，DM）是從大量的、不完全的、隨機(jī)的、有噪聲的數(shù)據(jù)信息之中挖掘出潛在有價(jià)值的信息的一個(gè)過(guò)程[8]。本研究按照跨行業(yè)數(shù)據(jù)挖掘標(biāo)準(zhǔn)（CRISP-DM）進(jìn)行，包括準(zhǔn)備數(shù)據(jù)；對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理；利用特征篩選模型排除如單個(gè)類別大于95%或缺失值大于50%的字段；使用分區(qū)工具將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集（70%）、測(cè)試集（15%）、驗(yàn)證集（15%），有效評(píng)估模型的性能；利用自動(dòng)建模篩選出最優(yōu)的幾個(gè)模型，綜合考慮整體準(zhǔn)確性、曲線下面積和使用字段數(shù)進(jìn)行模型篩選；影響因素最終使用CART、SVM、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、QUEST、類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)5 種挖掘模型分別建模，然后調(diào)整模型參數(shù)，采用傾向性評(píng)分控制混雜因素、均衡各對(duì)比組間各特征變量的可比性[9]，通過(guò)boosting 學(xué)習(xí)增強(qiáng)準(zhǔn)確度，bagging學(xué)習(xí)增強(qiáng)穩(wěn)定性，組合系列模型提高總體準(zhǔn)確率，以達(dá)到最佳預(yù)測(cè)模型（見(jiàn)圖1）。所得到的預(yù)測(cè)結(jié)果可為前瞻性研究及臨床實(shí)際工作提供方向與思路。

圖1 T2DM 腎病進(jìn)展的影響因素?cái)?shù)據(jù)挖掘流程圖Fig 1 Data mining flow chart of influencing factors for the progression of T2DM nephropathy

2 結(jié)果

2.1 基本信息

使用SAS 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)發(fā)生T2DM 腎病組（病例組）與未發(fā)生組（對(duì)照組）的性別、遺傳史進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，并對(duì)年齡、糖尿病病程、降糖方案未調(diào)整時(shí)間、糖化血紅蛋白、血脂異常進(jìn)行Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)。性別、年齡分段、糖尿病病程分段、遺傳史、降糖方案未調(diào)整時(shí)間分段、血脂異常、糖化血紅蛋白分段、不同藥物與腎功能分級(jí)分布情況見(jiàn)表1。

表1 腎功能分級(jí)分布Tab 1 Grading of renal function

2.2 數(shù)據(jù)挖掘挖掘結(jié)果

2.2.1 影響不良反應(yīng)是否發(fā)生的重要因素 使用CART、SVM、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、QUEST、類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)5 種挖掘模型的整體準(zhǔn)確性較好（訓(xùn)練集100%、測(cè)試集71.43%、驗(yàn)證集68.75%），曲線下面積（訓(xùn)練集100%、測(cè)試集82.5%、驗(yàn)證集76.6%），并對(duì)模型性能進(jìn)行ROC 評(píng)估[10]，ROC 性能優(yōu)良（見(jiàn)圖2），可見(jiàn)模型結(jié)果可靠。影響T2DM 腎病進(jìn)展的重要因素前5 位分別為降糖方案未調(diào)整時(shí)間、注射類降糖藥種數(shù)、糖尿病病程、口服＋注射聯(lián)用降糖藥物、口服降糖藥種數(shù)，重要性分別為0.27、0.25、0.19、0.11、0.07（見(jiàn)圖3）。降糖方案未調(diào)整時(shí)間、糖尿病病程、藥物因素重要性較大，與T2DM 進(jìn)展關(guān)系密切。故接下來(lái)對(duì)這3個(gè)因素進(jìn)行深入挖掘。

圖2 T2DM 腎病進(jìn)展的影響因素預(yù)測(cè)模型ROC 性能評(píng)估Fig 2 ROC performance evaluation of the predicting model of influencing factors for the progression of T2DM nephropathy

圖3 T2DM 腎病進(jìn)展的影響因素預(yù)測(cè)變量重要性圖Fig 3 Significance chart of influencing factors and predictors of the progression of T2DM nephropathy

2.2.2 降糖方案未調(diào)整時(shí)間與T2DM 腎病進(jìn)展的關(guān)系 降糖方案未調(diào)整時(shí)間越長(zhǎng)，T2DM 患有并發(fā)癥的數(shù)量越多；病程愈久，T2DM 患有并發(fā)癥的數(shù)量愈多。降糖方案未調(diào)整時(shí)間≥3年的T2DM 患者中，3 ～5年病程的并發(fā)癥數(shù)量高于6 ～10年病程（見(jiàn)圖4）。

圖4 降糖方案未調(diào)整時(shí)間、病程與T2DM 并發(fā)癥數(shù)的熱力圖Fig 4 Thermal chart of unadjusted time of regimen，course of disease and number of T2DM complications

降糖方案未調(diào)整時(shí)間在2～3年對(duì)在病程3～5年的患者發(fā)生T2DM 腎病影響顯著，提示病程≥3年患者若2年以上未調(diào)整用藥方案，血糖控制率僅為12.90%，應(yīng)加強(qiáng)血糖、血脂監(jiān)測(cè)，必要時(shí)及時(shí)就醫(yī)調(diào)整用藥方案，以防血糖控制不佳造成糖尿病腎病的發(fā)生?；颊呷粑凑{(diào)整降糖方案時(shí)間＜2年，病程＞5年開(kāi)始發(fā)生T2DM 腎病可能性顯著提高，提示對(duì)于糖尿病病程＞5年的患者來(lái)說(shuō)，盡管未調(diào)整降糖方案時(shí)間＜2年，但其亦開(kāi)始出現(xiàn)控制不佳的情況，血糖控制率為18.68%，也應(yīng)加強(qiáng)血糖等監(jiān)測(cè)，強(qiáng)化血糖控制（見(jiàn)圖5）。

圖5 降糖方案未調(diào)整時(shí)間、病程與T2DM 腎病是否發(fā)生的氣泡圖Fig 5 Bubble diagram of unadjusted time，course of disease and occurrence of T2DM nephropathy

降糖方案未調(diào)整時(shí)間對(duì)T2DM 腎病程度僅在糖尿病病程3 ～5年，2年以上未調(diào)整用藥方案時(shí)影響較大，其余時(shí)間影響較?。ㄒ?jiàn)圖6）。

圖6 降糖方案未調(diào)整時(shí)間、病程與T2DM 腎病進(jìn)展程度的氣泡圖Fig 6 Bubble diagram of unadjusted time of regimen，course and progression of T2DM kidney disease

2.2.3 影響T2DM 腎病是否發(fā)生的重要藥物因素 T2DM 腎病進(jìn)展的藥物因素預(yù)測(cè)模型整體準(zhǔn)確性較好（訓(xùn)練集84.07%、測(cè)試集76.19%、驗(yàn)證集65.62%），藥物因素中按重要性前5 位分別為降糖藥物總數(shù)、二甲雙胍、賴脯胰島素（優(yōu)泌樂(lè)）、西格列?。ń葜Z維）、甘精胰島素（來(lái)得時(shí)），重要性分別為0.25、0.15、0.15、0.10、0.05（見(jiàn)圖7）。

圖7 T2DM 腎病進(jìn)展的藥物因素強(qiáng)度分析圖Fig 7 Drug-factor intensity in the progression of T2DM nephropathy

3 討論

如何使用適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)T2DM 復(fù)雜的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行深度分析，查找影響T2DM 腎病發(fā)生、進(jìn)展的重要因素及因素之間的相互作用，是糖尿病個(gè)體化、精細(xì)化管理的難點(diǎn)問(wèn)題。臨床數(shù)據(jù)可靠性、數(shù)據(jù)規(guī)范化、數(shù)據(jù)挖掘模型的選擇和算法的優(yōu)化對(duì)數(shù)據(jù)挖掘的準(zhǔn)確性有重要影響。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)合數(shù)理統(tǒng)計(jì)，并融合醫(yī)藥專業(yè)知識(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行填充、歸約、清洗，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、一致性，并通過(guò)調(diào)試模型參數(shù)，有效提高挖掘探測(cè)的精確性和模型性能。

降糖方案未調(diào)整時(shí)間對(duì)T2DM 腎病程度僅在糖尿病病程3 ～5年且2年以上未調(diào)整用藥方案時(shí)段影響較大，其余時(shí)間影響較小?？赡苁遣〕獭?年且2年以上未調(diào)整用藥方案的患者血糖控制率不佳，發(fā)生糖尿病腎病的可能較大，這個(gè)時(shí)間段是發(fā)生T2DM 腎病的關(guān)鍵時(shí)期。一旦發(fā)展成T2DM 腎病，用藥方案未及時(shí)調(diào)整，易發(fā)展到T2DM 腎病嚴(yán)重狀態(tài)。

降糖藥物種數(shù)影響較大的原因一方面很可能與臨床未根據(jù)糖尿病疾病程度選擇合并藥物種數(shù)有關(guān)，根據(jù)2017ADA 指南[6]，糖化血紅蛋白在＞9%時(shí)開(kāi)始聯(lián)用藥物，＞10%時(shí)才開(kāi)始聯(lián)合胰島素治療。從另一方面來(lái)看，在合并用藥時(shí)，未按照藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)對(duì)其劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整亦是一個(gè)重要原因。如二甲雙胍是T2DM 治療的基礎(chǔ)藥物，使用頻繁，雖然二甲雙胍本身無(wú)腎臟毒性，但腎功能受損時(shí)可能在體內(nèi)蓄積，應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥[11]。西格列汀是二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑，2013 IDF老年2 型糖尿病防治全球指南指出DPP-4 抑制劑可作為一線治療藥物[12]，西格列汀87%經(jīng)腎臟排泄，腎損傷時(shí)需調(diào)整用藥劑量[13]。賴脯胰島素屬于超短效胰島素，即使在腎功能差別很大的T2DM 患者中，藥代動(dòng)力學(xué)基本保持不變[14]，可在腎病患者中使用[15]。甘精胰島素屬于特慢長(zhǎng)效胰島素，可用于晚期糖尿病腎病患者的治療[16]。此外，從研究結(jié)果來(lái)看，雖然注射降糖藥物和T2DM 腎病關(guān)聯(lián)，但可能是使用注射降糖藥物時(shí)T2DM 患者一般疾病程度較重，已經(jīng)患有T2DM 腎病。

4 結(jié)論

利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)合數(shù)理統(tǒng)計(jì)，融合醫(yī)藥專業(yè)知識(shí)研究了影響T2DM 腎病進(jìn)展的重要影響因素，探討患者用藥行為、病程、藥物等因素與T2DM 腎病進(jìn)展之間的關(guān)系。降糖方案未調(diào)整時(shí)間與糖尿病病程是T2DM 腎病發(fā)生發(fā)展的重要影響因素。病程≥3年且2年以上未調(diào)整用藥方案的患者，血糖控制率很可能不佳；糖尿病病程＞5年且未調(diào)整方案時(shí)間＜2年的患者血糖亦開(kāi)始控制不佳，應(yīng)加強(qiáng)血糖等的監(jiān)測(cè)，針對(duì)性地對(duì)T2DM 患者強(qiáng)化血糖控制，進(jìn)行精準(zhǔn)化管理，延緩T2DM 腎病的發(fā)生發(fā)展。本研究為T(mén)2DM 腎病的個(gè)體化管理提供了證據(jù)支持；為T(mén)2DM 腎病進(jìn)展的影響因素和預(yù)測(cè)分析的模式提供了新思路：按照CRISP-DM 進(jìn)行糖尿病精細(xì)化管理模式的探索。但本研究也存在一定局限性，限于客觀條件，研究?jī)H采集了2010－2015年的病例資料，數(shù)據(jù)較為陳舊，但糖尿病與腎功能受損的基本規(guī)律大致一致，仍具有一定的參考意義。此外，T2DM數(shù)據(jù)挖掘的預(yù)測(cè)模型有待臨床實(shí)踐進(jìn)一步驗(yàn)證，同時(shí)結(jié)合飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式對(duì)T2DM 患者用法用量精確化的個(gè)體化管理預(yù)測(cè)的數(shù)據(jù)挖掘是一個(gè)需要探索的重點(diǎn)領(lǐng)域。