胰十二指腸切除術(shù)后超療程使用質(zhì)子泵抑制劑致感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

陳大宇，王黎娜，卞曉潔，毛諒，伏旭，陳瀟遠(yuǎn)，5，仇毓東，葛衛(wèi)紅*（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210000；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 南京臨床藥學(xué)中心，南京 210000；3.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽(yáng) 110016；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心，南京 210000；5.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南京 211189）

胰腺是人體重要的消化器官，分為外分泌腺及內(nèi)分泌腺。外分泌腺由腺泡及腺管組成，胰液由腺管排出進(jìn)入十二指腸，胰液中含有胰蛋白酶原、脂肪酶、淀粉酶等重要消化酶及酶原。累及壺腹部、膽總管下段、胰頭或十二指腸的惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)外科治療方法為胰十二指腸切除術(shù)，又被稱(chēng)為Whipple 手術(shù)[1-2]。

胰十二指腸切除術(shù)是現(xiàn)今胰腺癌手術(shù)治療的最為廣泛采用的術(shù)式[3-4]，其手術(shù)涉及范圍廣、累及器官多、術(shù)程長(zhǎng)導(dǎo)致其一直是肝膽胰外科最為困難的術(shù)式之一。雖然如今醫(yī)學(xué)水平日漸提升，胰十二指腸切除術(shù)的圍術(shù)期死亡率已經(jīng)控制在3%～5%[5-6]，但是圍術(shù)期患者常常伴隨有肝功能的損害、胰瘺、膽瘺、消化功能的減退以及免疫功能的下降，進(jìn)而導(dǎo)致感染性并發(fā)癥頻發(fā)。

由于胰十二指腸切除術(shù)不僅涉及消化液的分泌器官，同樣牽涉到消化道的改道，對(duì)整個(gè)腸道環(huán)境都會(huì)有較大影響，圍術(shù)期處理不當(dāng)很容易引起腸道細(xì)菌移位導(dǎo)致的感染及切口感染。感染性并發(fā)癥是胰十二指腸切除術(shù)后最常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，胰十二指腸切除術(shù)的感染性并發(fā)癥的發(fā)生率在8%～47%[7-9]。

在傳統(tǒng)理念中，胰十二指腸切除術(shù)后的患者需要至少禁食7 d，期間使用腸外營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行治療[10]；而在這種情況下，出于預(yù)防遲發(fā)性胰瘺和應(yīng)激性潰瘍的考慮，許多進(jìn)行胰十二指腸切除術(shù)圍術(shù)期管理的醫(yī)師選擇延長(zhǎng)使用質(zhì)子泵抑制劑和生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物的療程。因此，本研究進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，分析不同的圍術(shù)期藥物治療方案及療程對(duì)胰十二指腸切除術(shù)后患者發(fā)生感染性并發(fā)癥的影響。

1 研究方法

1.1 現(xiàn)有的研究結(jié)果

在2017年發(fā)表的一篇胰十二指腸切除術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素薈萃分析中提出，患者的術(shù)前血清白蛋白水平低、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)過(guò)長(zhǎng)、圍術(shù)期輸血以及胰瘺為胰十二指腸切除術(shù)圍術(shù)期感染性并發(fā)癥的高危因素[11]。

根據(jù)指南[12]，圍術(shù)期使用生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物對(duì)于患者的收益仍然存在爭(zhēng)議。

1.2 一般資料與研究對(duì)象

本研究為單中心回顧性研究，2018年1月1日至2019年12月31日于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心行胰十二指腸切除術(shù)的住院患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；② 既往未接受腹部外科手術(shù)的患者；③ 既往未進(jìn)行全身化療、放療的患者；④ 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)Whipple 手術(shù)的患者；⑤ 既往未進(jìn)行器官移植。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 同時(shí)合并有其他部位的惡性腫瘤的患者；② 阿爾茨海默病、腦血管疾病急性期及后遺癥或其他客觀原因?qū)е虏∈窡o(wú)法正確采集的患者；③ 術(shù)前存在局部或全身細(xì)菌感染且未能有效控制的患者；④ 術(shù)前評(píng)估后存在明確手術(shù)禁忌的患者；⑤ 術(shù)前有休克等危重癥病史的患者；⑥ 術(shù)中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶或其他原因不能按照術(shù)前規(guī)劃行胰十二指腸切除術(shù)，而需要擴(kuò)大、中止手術(shù)的患者；⑦ 因外科手術(shù)原因術(shù)后24 h 內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；⑧ 既往存在其他惡性腫瘤病史的患者；⑨ 術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)為良性疾病的患者。

1.3 數(shù)據(jù)收集

本研究數(shù)據(jù)通過(guò)臨床診療記錄以及患者隨訪記錄收集，包括患者基礎(chǔ)病情及手術(shù)信息：年齡，性別，診斷及病史，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查結(jié)果，術(shù)前退黃引流狀況，術(shù)中膽汁培養(yǎng)結(jié)果，手術(shù)術(shù)程，術(shù)中出血量，輸血量；預(yù)防性抗菌藥物的選擇，生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物的種類(lèi)及療程，質(zhì)子泵抑制劑的種類(lèi)及療程，Child-Pugh 肝功能評(píng)級(jí)?；颊咝g(shù)前血液檢查結(jié)果包括總膽紅素（TB）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血清白蛋白（ALB）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血清前白蛋白（PA）；患者的感染性并發(fā)癥的情況，包括感染的部位、可能的病原菌以及發(fā)生感染的時(shí)間。

患者感染性并發(fā)癥的診斷包括但不限于腹腔感染、手術(shù)切口感染、腸道感染、血流感染、呼吸系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)感染等。患者相關(guān)感染的診斷主要參考《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀穂13]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者的具體體征記錄、相關(guān)組織細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果、影像學(xué)報(bào)告、抽血檢查、抗菌藥物使用以及術(shù)后病程描述。

其中，胰十二指腸切除術(shù)相關(guān)的主要感染為腹腔感染及手術(shù)切口感染。腹腔感染判斷主要依靠結(jié)合置管史、腹部查體、實(shí)驗(yàn)室檢查（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率、C 反應(yīng)蛋白及降鈣素原）以及引流情況；進(jìn)一步的判斷可以依靠CT 等影像學(xué)依據(jù)[14]。手術(shù)切口感染判斷為：術(shù)后30 d 內(nèi)，切口部位出現(xiàn)膿性引流液或需打開(kāi)手術(shù)切口進(jìn)行清創(chuàng)，切口分泌物培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，體溫＞38 ℃或存在手術(shù)切口紅腫[15]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS SE 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、處理。對(duì)于組間計(jì)數(shù)資料分布采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料的比較，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)分布的樣本采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 倫理以及信息安全

本研究為單中心回顧性研究，嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言，并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施（倫理批件號(hào)為：2020-138-01）。本研究采用加密數(shù)據(jù)庫(kù)存儲(chǔ)相關(guān)信息，且數(shù)據(jù)中不包括可以追蹤到受試者的隱私資料（如身份證號(hào)、病歷號(hào)、地址、聯(lián)系方式等）。

2 結(jié)果

2.1 患者基礎(chǔ)情況

根據(jù)本文的納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入150例患者，獲取患者的具體基礎(chǔ)信息。

2.2 感染性并發(fā)癥及臨床指標(biāo)

在納入研究的150例患者中，有65例（43.3%）患者發(fā)生了感染性并發(fā)癥，其中46例（70.77%）為腹腔內(nèi)感染；11例（16.92%）為手術(shù)切口相關(guān)感染；有5例（7.69%）發(fā)生了血流感染，其中1例進(jìn)展為膿毒癥；4例（6.15%）診斷為肺部感染；1例（1.54%）為尿路感染。同時(shí)發(fā)生兩種感染性并發(fā)癥的患者共2例，均為腹腔內(nèi)感染伴血流感染。將患者按照是否發(fā)生感染性并發(fā)癥分組，并比較兩組患者的相關(guān)臨床指標(biāo)及狀況，發(fā)現(xiàn)兩組間在各項(xiàng)指標(biāo)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 患者手術(shù)信息及術(shù)前相關(guān)臨床指標(biāo)Tab 1 Surgery information and preoperative clinical indexes of patients

2.3 圍術(shù)期感染性并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)因素的回歸分析

將患者的年齡、性別、BMI、是否患有糖尿病、術(shù)前肝功能Child-pugh 評(píng)級(jí)、術(shù)前退黃引流狀況、術(shù)前感染狀況、術(shù)中膽汁培養(yǎng)結(jié)果、手術(shù)相關(guān)信息（包括手術(shù)時(shí)長(zhǎng)，是否術(shù)中輸血）、圍術(shù)期的藥物治療方案（包括術(shù)前預(yù)防性抗菌藥物方案、質(zhì)子泵抑制劑的種類(lèi)、質(zhì)子泵抑制劑的療程、生長(zhǎng)抑素的療程）以及術(shù)后出現(xiàn)胰瘺的情況，將上述因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 胰十二指腸切除術(shù)后感染性并發(fā)癥影響因素的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of risk factors associated with infectious complications after the pancreaticoduodenectomy

經(jīng)過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)中膽汁培養(yǎng)結(jié)果、質(zhì)子泵抑制劑的療程、生長(zhǎng)抑素的療程以及是否發(fā)生胰瘺是術(shù)后感染發(fā)生的高危因素，將相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，得到的Logistic 模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2＝45.886，P＜0.001。該模型能夠正確分類(lèi)73.3%的研究對(duì)象。模型的敏感度為80.0%，特異度為64.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為71.2%，陰性預(yù)測(cè)值為74.7%。模型納入的四個(gè)自變量中，術(shù)中膽汁培養(yǎng)結(jié)果、質(zhì)子泵抑制劑的療程和是否發(fā)生胰瘺對(duì)術(shù)后感染有明顯影響（P＜0.05）。術(shù)中膽汁培養(yǎng)如果陽(yáng)性，術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加276%。術(shù)后如發(fā)生胰瘺，感染性并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)胰瘺患者高3.51 倍。質(zhì)子泵抑制劑如超療程使用，術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較正常使用患者高1.58 倍。具體多因素分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 胰十二指腸切除術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生影響因素的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of risk factors associated with infectious complications after the pancreaticoduodenectomy

2.4 圍術(shù)期感染性并發(fā)癥的其他相關(guān)信息分析

為了分析感染性并發(fā)癥發(fā)生的時(shí)機(jī)與質(zhì)子泵抑制劑的療程是否相關(guān)，將是否超療程使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行患者分組，將兩組患者的感染性并發(fā)癥術(shù)后發(fā)生時(shí)間進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩組感染性并發(fā)癥發(fā)生的時(shí)間并無(wú)明顯差異[（9.47±1.35）dvs（10.01±2.18）d，P＝0.76]。同時(shí)，延長(zhǎng)使用質(zhì)子泵抑制劑的療程也并不能降低胰瘺（12.5%vs21.7%，P＝0.15）及消化道出血（1.0%vs2.2%，P＝0.55）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具體結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 不同質(zhì)子泵抑制劑療程并發(fā)癥詳細(xì)信息Tab 4 Detailed information of postoperative complications with different durations of proton pump inhibitor use

3 討論

3.1 本研究結(jié)果分析

胰十二指腸切除術(shù)是治療壺腹癌、胰頭癌、膽總管下段癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，而術(shù)后感染的原因較為復(fù)雜。既往的研究結(jié)果及相關(guān)指南提示，包括營(yíng)養(yǎng)支持治療在內(nèi)的多種手段可以改善患者的預(yù)后[12]。

質(zhì)子泵抑制劑是繼H2受體阻斷藥后的最廣泛使用的抑制胃酸分泌藥，也是目前抑制胃酸分泌作用最強(qiáng)的一類(lèi)藥物，其對(duì)于H＋-K＋-ATP 泵有強(qiáng)大的抑制效果。作為預(yù)防圍術(shù)期應(yīng)激性潰瘍的主力藥物，其改善患者消化道應(yīng)激狀況的療效和作用是毋庸置疑的。

在類(lèi)似胰十二指腸切除術(shù)這種術(shù)后病程較長(zhǎng)的大手術(shù)術(shù)后，許多醫(yī)師認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間使用質(zhì)子泵抑制劑依然可以使得患者獲益。但是長(zhǎng)時(shí)間打破消化道內(nèi)的體液平衡，很可能帶來(lái)許多不良的后果。Singh 等[16]指出，長(zhǎng)期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑可能增加患者自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率。其可能的發(fā)生機(jī)制是破壞了消化道內(nèi)的體液和酸堿平衡，導(dǎo)致腸黏膜屏障受到破壞，腸道菌群移位導(dǎo)致感染[17-18]。同時(shí)，Cohen 等[19-20]研究指出，質(zhì)子泵抑制劑的長(zhǎng)期使用同樣會(huì)增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能原因?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑的使用同時(shí)會(huì)抑制呼吸道腺體的分泌功能，因而導(dǎo)致呼吸道黏膜功能下降，進(jìn)而增加肺部感染的發(fā)生率。

既往未有研究探明胰十二指腸切除術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生和質(zhì)子泵抑制劑的用藥方案之間的關(guān)系，而質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)藥物的過(guò)量使用在近年來(lái)已經(jīng)引起大量的反思和討論，因此本研究為進(jìn)一步規(guī)范化和精益化的推進(jìn)質(zhì)子泵抑制劑的臨床使用提供了證據(jù)和初步的探索。本研究發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)質(zhì)子泵抑制劑的療程并不能降低胰十二指腸切除術(shù)后的胰瘺和消化道出血的發(fā)生率，但是卻增加了圍術(shù)期感染性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合既往的文獻(xiàn)報(bào)道[21]分析發(fā)現(xiàn)，胰十二指腸切除術(shù)后的感染性并發(fā)癥及胰瘺的發(fā)生主要集中在術(shù)后的7 ～14 d，在患者的胰腺外分泌功能逐漸恢復(fù)之后，盡快恢復(fù)患者腸道環(huán)境的酸堿及體液平衡可能對(duì)患者的恢復(fù)有益，因此延長(zhǎng)使用質(zhì)子泵抑制劑無(wú)益于患者腸道環(huán)境的恢復(fù)，可能導(dǎo)致腸道菌群的紊亂及腸黏膜的損傷，反而無(wú)益于患者的恢復(fù)。

3.2 本研究的不足及展望

本研究存在著一定的局限性，為單中心研究，且經(jīng)納入排除篩選后的樣本量為150 人，較大型研究仍有不足；設(shè)計(jì)為回顧性研究，相較于前瞻性研究存在一定的不足，且對(duì)于藥物治療方案的分析無(wú)法做到更為精細(xì)的控制和定量，在未來(lái)可能需要前瞻性、更大樣本量、多中心的研究來(lái)證實(shí)胰十二指腸切除術(shù)后質(zhì)子泵抑制劑對(duì)感染性并發(fā)癥的作用，從而推動(dòng)圍術(shù)期藥物治療方案的進(jìn)一步改進(jìn)和完善，推進(jìn)藥物治療的精細(xì)化、個(gè)體化，為患者的藥物治療謀得更多獲益。