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    對氨甲苯酸注射液中特定雜質(zhì)4-甲?;郊姿岬难芯?/h1>
    2021-05-06 07:35:58張耀文于明李沫孫苓苓遼寧省檢驗檢測認證中心沈陽110036遼寧省藥品檢驗檢測院沈陽110036
    中南藥學 2021年4期

    張耀文,于明,李沫,孫苓苓*(1.遼寧省檢驗檢測認證中心,沈陽 110036;2.遼寧省藥品檢驗檢測院,沈陽 110036)

    氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid monohydrate),又稱止血芳酸,化學名為對氨甲基苯甲酸一水合物,分子式為C8H9NO2·H2O。氨甲苯酸是一種抗纖溶止血藥,國內(nèi)于1968年開始生產(chǎn)。氨甲苯酸臨床上主要用于原發(fā)性纖維蛋白過度溶解所引起的出血,包括急性和慢性、局限性或全身性的高纖溶出血的治療[1-2]。本次國家計劃抽驗的品種氨甲苯酸注射液共抽樣153 批,執(zhí)行《中國藥典》1995年版二部標準和國家食品藥品監(jiān)督管理局標準,《中國藥典》2020年版和國外藥典均未收載。

    藥品中的有關物質(zhì)是否能得到合理、有效的控制,直接關系到其質(zhì)量的可控性與安全性。本次總計153 批次的氨甲苯酸注射液按現(xiàn)行質(zhì)量標準檢驗,結果均符合規(guī)定,其中4 個生產(chǎn)企業(yè)的樣品(約占36%)執(zhí)行標準中無有關物質(zhì)檢查項,不能評價制劑中工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的情況。目前國內(nèi)僅有少量文獻對氨甲苯酸注射液的有關物質(zhì)測定方法進行研究[3-6],未有文獻針對氨甲苯酸中的雜質(zhì)進行過定性鑒別及定量測定。超高效液相色譜-四極桿-靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜技術(UHPLC-Q Exactive Focus MS)結合了超高效液相色譜的高分離能力和高分辨質(zhì)譜的高靈敏度、高選擇性、高分辨率等檢測優(yōu)勢,可獲得豐富有效的化合物多級質(zhì)譜、精確相對分子質(zhì)量等信息,保證了結果的可靠性和準確性[7-10]。本試驗采用2020年3月頒布的氨甲苯酸注射液質(zhì)量標準WS1-(YH-002)-1995-2020 中的色譜條件,對153 批樣品進行有關物質(zhì)檢查,利用半制備柱從樣品中制備雜質(zhì),并建立UHPLC-Q Exactive Focus MS 方法對雜質(zhì)進行結構鑒定及定量分析,進一步完善質(zhì)量標準,以期對本品的安全性進行全面評價。

    1 儀器與試藥

    Waters e2695 液相色譜儀、Waters 2487 液相色譜儀、Waters 2998 UVD 檢測器(美國Waters 公司);BUCHI R-210 旋轉蒸發(fā)儀(瑞士Buchi 公司);Vanquish 超高效液相色譜儀、四極桿-軌道阱質(zhì)譜儀、結構解析軟件Mass Frontier(美國Thermo公 司);XP205型電子分析天平、S400 Seven excellent 型pH 計(瑞士Mettler-Toledo 公司);小分子未知物定性軟件Compound Discoverer(美國Thermo 公司)。

    氨甲苯酸注射液為國家評價性抽驗樣品,共153 批,涉及9 個生產(chǎn)企業(yè);4-甲酰基苯甲酸(批號:MKLB 3894V,SIGMA-ALDRICH,純度:98.5%);氨甲苯酸對照品(批號:100921-201702,中國食品藥品檢定研究院,純度:97.8%);氨甲苯酸原料藥(湖南洞庭藥業(yè),純度:99.9%,批號:W1903010),乙腈為色譜純,其他試劑為分析純,水為超純水。

    2 方法與結果

    2.1 有關物質(zhì)的檢測與制備

    2.1.1 有關物質(zhì)色譜條件 色譜柱:ZORBAX SB C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:磷酸鹽緩沖液(磷酸氫二鈉11.0 g,辛烷磺酸鈉1.0 g,加水800 mL 使溶解,用磷酸調(diào)節(jié)pH 值至2.52,加水至900 mL)-乙腈(88∶12);柱溫:40 ℃;流速:1 mL·min-1;進樣體積:10 μL;檢測波長:230 nm。

    2.1.2 有關物質(zhì)溶液的配制 精密量取氨甲苯酸注射液樣品1 mL 置25 mL 量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。精密稱取氨甲苯酸原料藥10 mg 置25 mL 量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得供試品溶液。

    2.1.3 有關物質(zhì)檢測結果及分析 取“2.1.2”項下供試品溶液,按“2.1.1”項下色譜條件測定,氨甲苯酸注射液及原料藥典型圖譜見圖1。

    圖1 氨甲苯酸注射液(A、B)和原料藥(C)色譜圖Fig 1 Chromatogram of aminomethylbenzoic acid injection sample(A、B)and API(C)

    在A 企業(yè)氨甲苯酸注射液有關物質(zhì)色譜圖中,與主成分峰相對保留時間約為1.83 的雜質(zhì)峰1 峰面積大于對照溶液主峰面積(0.1%),超出標準規(guī)定的最大單個雜質(zhì)限度。該雜質(zhì)的PDA 光譜圖顯示,其紫外最大吸收波長為254 nm,在230 nm 檢測時,該雜質(zhì)被低估,見圖2。通過與原料藥色譜圖對比,發(fā)現(xiàn)氨甲苯酸注射液色譜圖中該雜質(zhì)的含量高于原料藥,為注射液中特定的雜質(zhì)。

    圖2 氨甲苯酸峰與雜質(zhì)峰1 光譜圖Fig 2 Spectra of aminomethylbenzoic acid and impurity 1

    2.1.4 半制備色譜條件 半制備色譜柱:Diamonsil C18(2)(250 mm×10.0 mm,5 μm);流動相:20 mmol·L-1醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH 值至4.0)-甲醇(80∶20);柱溫:35℃;流速:2 mL·min-1;進樣體積:1 mL;檢測波長:254 nm。

    2.1.5 有關物質(zhì)的制備 取A 企業(yè)樣品,精密吸取1 mL,注入色譜儀,按“2.1.4”項下方法測定,收集目標流份,置旋轉蒸發(fā)儀蒸干溶劑,用少量乙醇轉移至小瓶中,重結晶,即得。

    2.2 LC-MS 定性鑒別

    2.2.1 LC-MS 色譜條件 色譜柱:Thermo Acclaim 120 C18(4.6 mm×150 mm,3 μm); 流動相:20 mmol·L-1醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH 值至4.0)-甲醇(80∶20);柱溫:35℃;流速:0.5 mL·min-1;進樣體積:2 μL;檢測波長:254 nm。

    噴霧電壓:3500 V,霧化溫度:350℃,鞘氣壓力:45 arb,輔助氣壓力:15 arb,離子傳輸管溫度:320℃,掃描模式:Full Scan-ddms2,掃描范圍:m/z75 ~750,分辨率:70 000 ~17 500。

    2.2.2 LC-MS 定性鑒別結果 利用UHPLC-Q Exactive Focus MS 對雜質(zhì)的一、二級質(zhì)譜圖進行分析,確定化合物及二級碎片裂解規(guī)律。

    一級質(zhì)譜圖給出分子離子峰m/z149.02442,二級質(zhì)譜可見兩個碎片離子峰(m/z105.03459和m/z121.02950),運用Mass Frontier 軟件輔助Compound Discoverer 軟件,對該化合物的碎片結構進行歸屬,推測該雜質(zhì)為4-甲酰基苯甲酸。質(zhì)譜圖及裂解途徑見圖3~4。

    圖3 4-甲?;郊姿犭x子流圖和質(zhì)譜圖Fig 3 EIC and mass spectrum of 4-formylbenzoic acid

    圖4 4-甲酰基苯甲酸碎片裂解途徑Fig 4 Fragmentation pathway of 4-formylbenzoic acid

    2.3 4-甲?;郊姿岬慕Y構確定

    按“2.1.5”項下方法半制備獲得的目標雜質(zhì)與4-甲酰基苯甲酸對照品液相色譜一致,確定該雜質(zhì)為4-甲?;郊姿幔ㄒ妶D5)。

    測定不同比例反應后的納米顆粒以及反應前脂質(zhì)體Zeta電位,重復測三次;動態(tài)光散射技術(DLS)測定脂質(zhì)體粒徑;透射電鏡(TEM)觀察脂質(zhì)體形態(tài),取陽離子脂質(zhì)體質(zhì)量:siRNA質(zhì)量為5:1的樣品組,直接滴加在銅網(wǎng)上,靜置空氣中干燥30 min后測試。

    圖5 4-甲?;郊姿釋φ掌罚ˋ)和制備雜質(zhì)樣品(B)色譜圖Fig 5 HPLC chromatogram of 4-formyl benzoic acid standard(A)and prepared impurity(B)

    3 方法學驗證

    3.1 專屬性

    精密稱取氨甲苯酸對照品和4-甲酰基苯甲酸對照品適量,加流動相制成含氨甲苯酸為20 μg·mL-1及4-甲?;郊姿釣?0 μg·mL-1的系統(tǒng)適用性溶液,按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定,結果表明主成分氨甲苯酸與雜質(zhì)4-甲?;郊姿徇_到良好分離,空白溶液不干擾主成分和雜質(zhì)的測定。

    3.2 線性范圍與校正因子考察

    精密稱取氨甲苯酸對照品適量,用流動相稀釋制成質(zhì)量濃度分別為1.10、4.40、5.50、11.1、44.0 和55.0 ng·mL-1的系列對照品溶液。精密稱取4-甲?;郊姿徇m量,用流動相稀釋制成質(zhì)量濃度分別為1.22、4.88、6.10、12.2、48.8 和61.0 ng·mL-1的系列對照品溶液。按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。以各雜質(zhì)的質(zhì)量濃度(C,ng·mL-1)為橫坐標、峰面積(A)為縱坐標進行線性回歸,結果線性方程氨甲苯酸為Y=4855X-44.21,r=1.000;4-甲?;郊姿釣閅=1687X-330.5,r=1.000。采用主成分與雜質(zhì)線性方程斜率比較法計算4-甲?;郊姿岬男U蜃觙=2.88。

    3.3 重復性試驗

    精密量取A 企業(yè)氨甲苯酸注射液1 mL 置25 mL 量瓶中,按“2.1.2”項下方法平行制備供試品溶液6 份,按“2.1.1”項下條件進樣分析,4-甲酰基苯甲酸的含量RSD為0.44%,表明方法重復性良好。

    3.4 準確度試驗

    精密稱取4-甲?;郊姿釋φ掌?0.14、20.19 和30.37 mg,分別置250 mL量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,制成50%、100%、150% 3 個濃度水平的對照品溶液,精密量取1 mL,置25 mL 量瓶中,各3 份。再精密量取B 企業(yè)氨甲苯酸注射液1 mL 置上述25 mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。

    按“2.1.1”項下條件進樣分析,計算回收率,4-甲?;郊姿峄厥章蕿?7.85 ~102.6%,RSD為1.4%,表明本方法準確度良好。

    3.5 穩(wěn)定性試驗

    取樣品溶液,按“2.1.1”項下色譜條件,于0、2、4、8 和10 h 分別進樣測定,記錄峰面積。結果樣品中雜質(zhì)峰面積RSD為0.50%,表明4-甲酰基苯甲酸在10 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    3.6 4-甲酰基苯甲酸的檢測限和定量限

    分別以3 倍和10 倍信噪比(S/N)測定方法的檢測限和定量限,得4-甲?;郊姿釞z測限和定量限分別為0.27 ng·mL-1和1.07 ng·mL-1。

    3.7 加校正因子的主成分自身對照法與外標法比較

    精密吸取“3.3”項下樣品溶液1 mL 置50 mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,再精取1 mL 置20 mL 量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。

    精密稱取4-甲?;郊姿?0.19 mg 置250 mL量瓶中,加甲醇10 mL 使之溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,精取0.25 mL 置25 mL 量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。分別吸取20 μL 注入液相色譜儀,記錄色譜圖,結果見表1。加校正因子的主成分自身對照法與外標法測定結果一致,可以采用加校正因子的主成分自身對照法計算樣品中4-甲?;郊姿岬暮?。

    表1 加校正因子的主成分自身對照法與外標法測定結果Tab 1 Main component self-compare with orrection factor method and external standard method

    3.8 樣品有關物質(zhì)測定

    按有關物質(zhì)檢查方法,對9 個生產(chǎn)企業(yè)153批氨甲苯酸注射液的有關物質(zhì)進行考察。結果表明5 個企業(yè)101 批樣品未檢出4-甲酰苯甲酸,2個企業(yè)38 批樣品中4-甲酰苯甲酸含量小于0.2%,2個企業(yè)14批樣品中4-甲酰苯甲酸含量大于0.2%。

    4 討論

    4.1 半制備色譜條件和色譜-質(zhì)譜條件的確定

    為建立UHPLC-Q Exactive Focus MS 方法對雜質(zhì)進行結構鑒定,本試驗在WS1-(YH-002)-1995-2020 標準中有關物質(zhì)色譜條件的基礎上,采用醋酸銨溶液代替了磷酸鹽緩沖液,流動相為20 mmol·L-1醋酸銨溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH 值至4.0)-甲醇(80∶20)時,基線穩(wěn)定,空白溶劑對于測定無干擾,并且在該流動相下,在半制備液相中,氨甲苯酸與4-甲酰苯甲酸能達到良好分離,便于收集目標雜質(zhì)。

    4.2 有關物質(zhì)檢查項修訂

    采用氨甲苯酸注射液質(zhì)量標準WS1-(YH-002)-1995-2020 中有關物質(zhì)檢查項色譜條件對氨甲苯酸注射液中雜質(zhì)情況進行深入研究,該方法優(yōu)于各企業(yè)現(xiàn)行注冊標準。在本項探索性研究中定性了氨甲苯酸注射液中雜質(zhì)4-甲?;郊姿?,紫外最大吸收波長為254 nm,在230 nm 的檢測波長下校正因子為2.88,因此需按加校正因子的主成分自身對照法計算其含量。

    結合樣品測定結果及ICH Q3B(R)關于日最大劑量在100 mg ~2 g 的制劑(本品為0.6 g)中雜質(zhì)的質(zhì)控限度[11],擬定雜質(zhì)限度為0.2%。

    4.3 雜質(zhì)4-甲?;郊姿岙a(chǎn)生機制

    通過與氨甲苯酸原料藥有關物質(zhì)色譜圖比較,有的企業(yè)生產(chǎn)的注射液中4-甲酰基苯甲酸的含量遠遠高于原料藥,氨甲苯酸注射液與氨甲苯酸原料中的4-甲酰基苯甲酸產(chǎn)生途徑不同,該雜質(zhì)在原料藥中來自對甲基苯甲酸氯化副產(chǎn)物,注射液中的4-甲?;郊姿峥赡芘c注射液生產(chǎn)工藝和在某種條件下(光、熱和氧的作用)的降解有關。推測其產(chǎn)生機制如圖6所示。

    圖6 氨甲苯酸產(chǎn)生機制Fig 6 Production mechanism of aminomethylbenzoic acid

    5 結論

    本試驗對氨甲苯酸注射液中的特定雜質(zhì)進行研究,半制備柱從樣品中制備雜質(zhì),建立UHPLC-Q Exactive Focus MS 法對樣品中的雜質(zhì)進行結構鑒定,確定該雜質(zhì)為4-甲酰基苯甲酸,并對方法的有效性進行了評價,計算出該雜質(zhì)的相對校正因子,對現(xiàn)有的質(zhì)量標準進行了修訂,進一步完善氨甲苯酸注射液的質(zhì)量標準,以對本品的安全性進行全面評價,為氨甲苯酸注射液的質(zhì)量控制奠定了基礎。

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