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    對氨甲苯酸注射液中特定雜質4-甲?;郊姿岬难芯?/h1>
    2021-05-06 07:35:58張耀文于明李沫孫苓苓遼寧省檢驗檢測認證中心沈陽110036遼寧省藥品檢驗檢測院沈陽110036
    中南藥學 2021年4期

    張耀文,于明,李沫,孫苓苓*(1.遼寧省檢驗檢測認證中心,沈陽 110036;2.遼寧省藥品檢驗檢測院,沈陽 110036)

    氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid monohydrate),又稱止血芳酸,化學名為對氨甲基苯甲酸一水合物,分子式為C8H9NO2·H2O。氨甲苯酸是一種抗纖溶止血藥,國內于1968年開始生產。氨甲苯酸臨床上主要用于原發(fā)性纖維蛋白過度溶解所引起的出血,包括急性和慢性、局限性或全身性的高纖溶出血的治療[1-2]。本次國家計劃抽驗的品種氨甲苯酸注射液共抽樣153 批,執(zhí)行《中國藥典》1995年版二部標準和國家食品藥品監(jiān)督管理局標準,《中國藥典》2020年版和國外藥典均未收載。

    藥品中的有關物質是否能得到合理、有效的控制,直接關系到其質量的可控性與安全性。本次總計153 批次的氨甲苯酸注射液按現(xiàn)行質量標準檢驗,結果均符合規(guī)定,其中4 個生產企業(yè)的樣品(約占36%)執(zhí)行標準中無有關物質檢查項,不能評價制劑中工藝雜質和降解產物的情況。目前國內僅有少量文獻對氨甲苯酸注射液的有關物質測定方法進行研究[3-6],未有文獻針對氨甲苯酸中的雜質進行過定性鑒別及定量測定。超高效液相色譜-四極桿-靜電場軌道阱高分辨質譜技術(UHPLC-Q Exactive Focus MS)結合了超高效液相色譜的高分離能力和高分辨質譜的高靈敏度、高選擇性、高分辨率等檢測優(yōu)勢,可獲得豐富有效的化合物多級質譜、精確相對分子質量等信息,保證了結果的可靠性和準確性[7-10]。本試驗采用2020年3月頒布的氨甲苯酸注射液質量標準WS1-(YH-002)-1995-2020 中的色譜條件,對153 批樣品進行有關物質檢查,利用半制備柱從樣品中制備雜質,并建立UHPLC-Q Exactive Focus MS 方法對雜質進行結構鑒定及定量分析,進一步完善質量標準,以期對本品的安全性進行全面評價。

    1 儀器與試藥

    Waters e2695 液相色譜儀、Waters 2487 液相色譜儀、Waters 2998 UVD 檢測器(美國Waters 公司);BUCHI R-210 旋轉蒸發(fā)儀(瑞士Buchi 公司);Vanquish 超高效液相色譜儀、四極桿-軌道阱質譜儀、結構解析軟件Mass Frontier(美國Thermo公 司);XP205型電子分析天平、S400 Seven excellent 型pH 計(瑞士Mettler-Toledo 公司);小分子未知物定性軟件Compound Discoverer(美國Thermo 公司)。

    氨甲苯酸注射液為國家評價性抽驗樣品,共153 批,涉及9 個生產企業(yè);4-甲酰基苯甲酸(批號:MKLB 3894V,SIGMA-ALDRICH,純度:98.5%);氨甲苯酸對照品(批號:100921-201702,中國食品藥品檢定研究院,純度:97.8%);氨甲苯酸原料藥(湖南洞庭藥業(yè),純度:99.9%,批號:W1903010),乙腈為色譜純,其他試劑為分析純,水為超純水。

    2 方法與結果

    2.1 有關物質的檢測與制備

    2.1.1 有關物質色譜條件 色譜柱:ZORBAX SB C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:磷酸鹽緩沖液(磷酸氫二鈉11.0 g,辛烷磺酸鈉1.0 g,加水800 mL 使溶解,用磷酸調節(jié)pH 值至2.52,加水至900 mL)-乙腈(88∶12);柱溫:40 ℃;流速:1 mL·min-1;進樣體積:10 μL;檢測波長:230 nm。

    2.1.2 有關物質溶液的配制 精密量取氨甲苯酸注射液樣品1 mL 置25 mL 量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。精密稱取氨甲苯酸原料藥10 mg 置25 mL 量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得供試品溶液。

    2.1.3 有關物質檢測結果及分析 取“2.1.2”項下供試品溶液,按“2.1.1”項下色譜條件測定,氨甲苯酸注射液及原料藥典型圖譜見圖1。

    圖1 氨甲苯酸注射液(A、B)和原料藥(C)色譜圖Fig 1 Chromatogram of aminomethylbenzoic acid injection sample(A、B)and API(C)

    在A 企業(yè)氨甲苯酸注射液有關物質色譜圖中,與主成分峰相對保留時間約為1.83 的雜質峰1 峰面積大于對照溶液主峰面積(0.1%),超出標準規(guī)定的最大單個雜質限度。該雜質的PDA 光譜圖顯示,其紫外最大吸收波長為254 nm,在230 nm 檢測時,該雜質被低估,見圖2。通過與原料藥色譜圖對比,發(fā)現(xiàn)氨甲苯酸注射液色譜圖中該雜質的含量高于原料藥,為注射液中特定的雜質。

    圖2 氨甲苯酸峰與雜質峰1 光譜圖Fig 2 Spectra of aminomethylbenzoic acid and impurity 1

    2.1.4 半制備色譜條件 半制備色譜柱:Diamonsil C18(2)(250 mm×10.0 mm,5 μm);流動相:20 mmol·L-1醋酸銨溶液(用冰醋酸調節(jié)pH 值至4.0)-甲醇(80∶20);柱溫:35℃;流速:2 mL·min-1;進樣體積:1 mL;檢測波長:254 nm。

    2.1.5 有關物質的制備 取A 企業(yè)樣品,精密吸取1 mL,注入色譜儀,按“2.1.4”項下方法測定,收集目標流份,置旋轉蒸發(fā)儀蒸干溶劑,用少量乙醇轉移至小瓶中,重結晶,即得。

    2.2 LC-MS 定性鑒別

    2.2.1 LC-MS 色譜條件 色譜柱:Thermo Acclaim 120 C18(4.6 mm×150 mm,3 μm); 流動相:20 mmol·L-1醋酸銨溶液(用冰醋酸調節(jié)pH 值至4.0)-甲醇(80∶20);柱溫:35℃;流速:0.5 mL·min-1;進樣體積:2 μL;檢測波長:254 nm。

    噴霧電壓:3500 V,霧化溫度:350℃,鞘氣壓力:45 arb,輔助氣壓力:15 arb,離子傳輸管溫度:320℃,掃描模式:Full Scan-ddms2,掃描范圍:m/z75 ~750,分辨率:70 000 ~17 500。

    2.2.2 LC-MS 定性鑒別結果 利用UHPLC-Q Exactive Focus MS 對雜質的一、二級質譜圖進行分析,確定化合物及二級碎片裂解規(guī)律。

    一級質譜圖給出分子離子峰m/z149.02442,二級質譜可見兩個碎片離子峰(m/z105.03459和m/z121.02950),運用Mass Frontier 軟件輔助Compound Discoverer 軟件,對該化合物的碎片結構進行歸屬,推測該雜質為4-甲?;郊姿?。質譜圖及裂解途徑見圖3~4。

    圖3 4-甲?;郊姿犭x子流圖和質譜圖Fig 3 EIC and mass spectrum of 4-formylbenzoic acid

    圖4 4-甲?;郊姿崴槠呀馔緩紽ig 4 Fragmentation pathway of 4-formylbenzoic acid

    2.3 4-甲酰基苯甲酸的結構確定

    按“2.1.5”項下方法半制備獲得的目標雜質與4-甲?;郊姿釋φ掌芬合嗌V一致,確定該雜質為4-甲?;郊姿幔ㄒ妶D5)。

    測定不同比例反應后的納米顆粒以及反應前脂質體Zeta電位,重復測三次;動態(tài)光散射技術(DLS)測定脂質體粒徑;透射電鏡(TEM)觀察脂質體形態(tài),取陽離子脂質體質量:siRNA質量為5:1的樣品組,直接滴加在銅網上,靜置空氣中干燥30 min后測試。

    圖5 4-甲?;郊姿釋φ掌罚ˋ)和制備雜質樣品(B)色譜圖Fig 5 HPLC chromatogram of 4-formyl benzoic acid standard(A)and prepared impurity(B)

    3 方法學驗證

    3.1 專屬性

    精密稱取氨甲苯酸對照品和4-甲?;郊姿釋φ掌愤m量,加流動相制成含氨甲苯酸為20 μg·mL-1及4-甲?;郊姿釣?0 μg·mL-1的系統(tǒng)適用性溶液,按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定,結果表明主成分氨甲苯酸與雜質4-甲?;郊姿徇_到良好分離,空白溶液不干擾主成分和雜質的測定。

    3.2 線性范圍與校正因子考察

    精密稱取氨甲苯酸對照品適量,用流動相稀釋制成質量濃度分別為1.10、4.40、5.50、11.1、44.0 和55.0 ng·mL-1的系列對照品溶液。精密稱取4-甲?;郊姿徇m量,用流動相稀釋制成質量濃度分別為1.22、4.88、6.10、12.2、48.8 和61.0 ng·mL-1的系列對照品溶液。按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。以各雜質的質量濃度(C,ng·mL-1)為橫坐標、峰面積(A)為縱坐標進行線性回歸,結果線性方程氨甲苯酸為Y=4855X-44.21,r=1.000;4-甲?;郊姿釣閅=1687X-330.5,r=1.000。采用主成分與雜質線性方程斜率比較法計算4-甲?;郊姿岬男U蜃觙=2.88。

    3.3 重復性試驗

    精密量取A 企業(yè)氨甲苯酸注射液1 mL 置25 mL 量瓶中,按“2.1.2”項下方法平行制備供試品溶液6 份,按“2.1.1”項下條件進樣分析,4-甲?;郊姿岬暮縍SD為0.44%,表明方法重復性良好。

    3.4 準確度試驗

    精密稱取4-甲?;郊姿釋φ掌?0.14、20.19 和30.37 mg,分別置250 mL量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,制成50%、100%、150% 3 個濃度水平的對照品溶液,精密量取1 mL,置25 mL 量瓶中,各3 份。再精密量取B 企業(yè)氨甲苯酸注射液1 mL 置上述25 mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。

    按“2.1.1”項下條件進樣分析,計算回收率,4-甲?;郊姿峄厥章蕿?7.85 ~102.6%,RSD為1.4%,表明本方法準確度良好。

    3.5 穩(wěn)定性試驗

    取樣品溶液,按“2.1.1”項下色譜條件,于0、2、4、8 和10 h 分別進樣測定,記錄峰面積。結果樣品中雜質峰面積RSD為0.50%,表明4-甲?;郊姿嵩?0 h 內穩(wěn)定性良好。

    3.6 4-甲酰基苯甲酸的檢測限和定量限

    分別以3 倍和10 倍信噪比(S/N)測定方法的檢測限和定量限,得4-甲酰基苯甲酸檢測限和定量限分別為0.27 ng·mL-1和1.07 ng·mL-1。

    3.7 加校正因子的主成分自身對照法與外標法比較

    精密吸取“3.3”項下樣品溶液1 mL 置50 mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,再精取1 mL 置20 mL 量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。

    精密稱取4-甲?;郊姿?0.19 mg 置250 mL量瓶中,加甲醇10 mL 使之溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,精取0.25 mL 置25 mL 量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。分別吸取20 μL 注入液相色譜儀,記錄色譜圖,結果見表1。加校正因子的主成分自身對照法與外標法測定結果一致,可以采用加校正因子的主成分自身對照法計算樣品中4-甲?;郊姿岬暮俊?/p>

    表1 加校正因子的主成分自身對照法與外標法測定結果Tab 1 Main component self-compare with orrection factor method and external standard method

    3.8 樣品有關物質測定

    按有關物質檢查方法,對9 個生產企業(yè)153批氨甲苯酸注射液的有關物質進行考察。結果表明5 個企業(yè)101 批樣品未檢出4-甲酰苯甲酸,2個企業(yè)38 批樣品中4-甲酰苯甲酸含量小于0.2%,2個企業(yè)14批樣品中4-甲酰苯甲酸含量大于0.2%。

    4 討論

    4.1 半制備色譜條件和色譜-質譜條件的確定

    為建立UHPLC-Q Exactive Focus MS 方法對雜質進行結構鑒定,本試驗在WS1-(YH-002)-1995-2020 標準中有關物質色譜條件的基礎上,采用醋酸銨溶液代替了磷酸鹽緩沖液,流動相為20 mmol·L-1醋酸銨溶液(用冰醋酸調節(jié)pH 值至4.0)-甲醇(80∶20)時,基線穩(wěn)定,空白溶劑對于測定無干擾,并且在該流動相下,在半制備液相中,氨甲苯酸與4-甲酰苯甲酸能達到良好分離,便于收集目標雜質。

    4.2 有關物質檢查項修訂

    采用氨甲苯酸注射液質量標準WS1-(YH-002)-1995-2020 中有關物質檢查項色譜條件對氨甲苯酸注射液中雜質情況進行深入研究,該方法優(yōu)于各企業(yè)現(xiàn)行注冊標準。在本項探索性研究中定性了氨甲苯酸注射液中雜質4-甲?;郊姿?,紫外最大吸收波長為254 nm,在230 nm 的檢測波長下校正因子為2.88,因此需按加校正因子的主成分自身對照法計算其含量。

    結合樣品測定結果及ICH Q3B(R)關于日最大劑量在100 mg ~2 g 的制劑(本品為0.6 g)中雜質的質控限度[11],擬定雜質限度為0.2%。

    4.3 雜質4-甲?;郊姿岙a生機制

    通過與氨甲苯酸原料藥有關物質色譜圖比較,有的企業(yè)生產的注射液中4-甲酰基苯甲酸的含量遠遠高于原料藥,氨甲苯酸注射液與氨甲苯酸原料中的4-甲?;郊姿岙a生途徑不同,該雜質在原料藥中來自對甲基苯甲酸氯化副產物,注射液中的4-甲?;郊姿峥赡芘c注射液生產工藝和在某種條件下(光、熱和氧的作用)的降解有關。推測其產生機制如圖6所示。

    圖6 氨甲苯酸產生機制Fig 6 Production mechanism of aminomethylbenzoic acid

    5 結論

    本試驗對氨甲苯酸注射液中的特定雜質進行研究,半制備柱從樣品中制備雜質,建立UHPLC-Q Exactive Focus MS 法對樣品中的雜質進行結構鑒定,確定該雜質為4-甲?;郊姿幔Ψ椒ǖ挠行赃M行了評價,計算出該雜質的相對校正因子,對現(xiàn)有的質量標準進行了修訂,進一步完善氨甲苯酸注射液的質量標準,以對本品的安全性進行全面評價,為氨甲苯酸注射液的質量控制奠定了基礎。

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