多重藥理學(xué)：藥物發(fā)現(xiàn)的新機(jī)遇

馬青，徐夢(mèng)，張慧明，陳雪，李娟，柳鈺書，唐民科（北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488）

幾十年來(lái)，藥物發(fā)現(xiàn)的主要原則是“一病-一靶-一藥”。藥物化合物以單個(gè)生物分子為目標(biāo)，作用于某種特定疾病[1]。這種以單一靶點(diǎn)為中心的藥物設(shè)計(jì)方法對(duì)于具有明確機(jī)制、病因?qū)W和病理生理學(xué)的疾病已經(jīng)非常成功。然而，大多數(shù)藥物可能會(huì)產(chǎn)生不利的多重藥理作用，藥物分子或其代謝產(chǎn)物會(huì)對(duì)非治療作用的靶點(diǎn)產(chǎn)生作用而導(dǎo)致意想不到的藥效、毒性和耐藥性[2]。與此同時(shí)，對(duì)于許多具有復(fù)雜病理機(jī)制的疾病，如心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及精神疾病等，經(jīng)典的“一藥一靶”的模式已經(jīng)部分或者全部失效[3]。在這種情況下，人們發(fā)現(xiàn)多目標(biāo)靶點(diǎn)對(duì)于藥物療效是必不可少的，作用于多靶點(diǎn)的藥物可以提供比單靶點(diǎn)藥物更優(yōu)越的效果。因此，藥物設(shè)計(jì)思路已經(jīng)從“一藥一靶”轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙凰幎喟小盵4]，研究“一藥多靶”現(xiàn)象的學(xué)科稱之為多重藥理學(xué)，且多重藥理學(xué)正在逐漸成為藥物發(fā)現(xiàn)的主要新模式[5]。

1 多重藥理學(xué)概念

多重藥理學(xué)，“polyphamacology”，最早在1971年被Domino[6]用作多重用藥的同義詞，也就是在同一處方中使用多種藥物。顧名思義，多重藥理學(xué)就是一種化合物對(duì)多種靶蛋白具有活化或者抑制作用，從而產(chǎn)生多種藥理作用。通過(guò)設(shè)計(jì)出對(duì)多個(gè)生物路徑具有干涉效果的分子，就有可能創(chuàng)造出高效、低毒，并且不容易產(chǎn)生耐藥性的新藥物。現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中的多重藥理學(xué)主要包括：藥物發(fā)現(xiàn)中單一藥物作用于獨(dú)特疾病途徑的多個(gè)靶點(diǎn)或者單一藥物作用于與多種疾病途徑有關(guān)的多個(gè)靶點(diǎn)以及藥物再利用中識(shí)別現(xiàn)有藥物/試劑的新適應(yīng)證（新靶點(diǎn)）[7-8]。

1.1 單一藥物，單一疾病，多個(gè)靶點(diǎn)

許多藥物具有多種靶向作用。典型的例子就是蛋白激酶抑制劑，它們是多重藥理學(xué)研究的主要對(duì)象，通過(guò)協(xié)調(diào)幾個(gè)不同的靶點(diǎn)來(lái)介導(dǎo)抗腫瘤作用。目前市場(chǎng)上有38 種用于癌癥治療的蛋白激酶抑制劑，其中許多還在臨床開(kāi)發(fā)中，這些癌癥治療藥物大多不止抑制一種激酶[9]。例如，舒尼替尼（sunitinib）是一種新型多靶向性治療腫瘤的口服藥物，它能選擇性地靶向某些蛋白的受體，這種作用被認(rèn)為在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中起著一種分子開(kāi)關(guān)樣的作用。又如，具有雙重抗腫瘤作用的激酶抑制劑——索拉菲尼既可以阻斷由RAF/MEK/ERK 介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，達(dá)到直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的，又可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，抑制新生血管的形成[10]。除了蛋白激酶抑制劑，抗精神病藥物如氯氮平，也有多靶向作用，其可通過(guò)結(jié)合血清素和多巴胺受體的整個(gè)家族來(lái)介導(dǎo)發(fā)揮作用[11]。

1.2 單一藥物，多種疾病，多個(gè)靶點(diǎn)

阿司匹林通常用作止痛藥來(lái)緩解輕微疼痛或作為退熱藥來(lái)退燒；也用作抗炎藥來(lái)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心包炎和川崎??；還被用于預(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、心臟病發(fā)作、妊娠減少甚至癌癥[12]。

甘草是世界上最古老、最受歡迎的中草藥之一，占所有中藥處方的60%左右，廣泛應(yīng)用于過(guò)敏性炎癥性疾病、胃腸道疾病、心血管疾病、癌癥和腎臟疾病[13]。甘草中的甘草黃酮主要靶向缺血相關(guān)蛋白HTR1A、OPRD1、GSK3β、HRH1、MAPK10、F2、ADRA2A 和AChE，從而達(dá)到抗缺血作用并治療缺血性心臟病[14]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是一類常用的抗抑郁藥，經(jīng)常由于其有抑制腸道運(yùn)動(dòng)的不良反應(yīng)，而不得不停止使用。中藥柴胡疏肝散可同時(shí)發(fā)揮抗抑郁及促動(dòng)力作用，因?yàn)槠湮粘煞职⑽核峥梢酝ㄟ^(guò)抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，調(diào)節(jié)HPA 軸，增加ghrelin，同時(shí)刺激空腸收縮，發(fā)揮抗抑郁及促動(dòng)力作用[15]。

1.3 藥物再利用，新適應(yīng)證（新靶點(diǎn)）

磷酸二酯酶（PDE）抑制劑西地那非（偉哥）是最成功的重新定位藥物。它最初是為高血壓、缺血性心臟病和心絞痛而研制的，但臨床研究顯示，西地那非并不能通過(guò)釋放生物活性物質(zhì)一氧化氮（NO）舒張心血管平滑肌，從而達(dá)到擴(kuò)張血管緩解心血管疾病的目的，但其卻能增強(qiáng)在性刺激下NO 釋放引起的陰莖勃起生理反應(yīng)，現(xiàn)在更頻繁地用于治療勃起功能障礙[16]。5-羥色胺受體拮抗劑托烷司瓊長(zhǎng)期以來(lái)一直被用作止吐藥，其對(duì)α7-煙堿乙酰膽堿受體具有較高的抑制活性，所以也可被用于改善精神分裂癥聽(tīng)感覺(jué)門控P50[17]?？寡姿幁h(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑塞來(lái)昔布因其對(duì)碳酸酐酶Ⅱ（hCAⅡ）和碳酸酐酶Ⅸ（hCAⅨ）有選擇性的雙重抑制作用，可能具有一定的利尿作用[18]。色瑞替尼（ceritinib），屬于二代間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的抗癌藥，可用于改善克唑替尼的耐藥性或不耐受現(xiàn)象[19-20]。托吡酯，一種前抗癲癇藥，最近被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥[21]。沙利度胺從孕吐藥轉(zhuǎn)換到麻風(fēng)病和多發(fā)性骨髓瘤的治療藥物[22]，甲氨蝶呤從治療癌癥到治療銀屑病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[23]，甲苯達(dá)唑從抗蠕蟲(chóng)藥物被作為晚期結(jié)腸癌治療中的候選藥物[24]，治療肺炎的甲氧芐氧嘧啶批準(zhǔn)用于艾滋病的治療，終止妊娠的藥物米非司酮獲準(zhǔn)用于重癥精神病性抑郁癥的治療。

2 多重藥理學(xué)研究進(jìn)展

隨著系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，通過(guò)多重藥理學(xué)調(diào)節(jié)生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)可以解析出藥效發(fā)揮的根源。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)對(duì)多重藥理學(xué)研究不斷深入，獲得了許多突破性成果。新西蘭奧克蘭大學(xué)University of Auckland 的Muhammad Hanif 等運(yùn)用多重藥理學(xué)的理念，將SAHA 的藥效團(tuán)和金屬元素組合在一個(gè)分子中，開(kāi)發(fā)了含金屬元素的HDAC 抑制劑[25]。上?？萍即髮W(xué)iHuman 研究所的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)北卡萊羅納大學(xué)教堂山分校的研究人員解析了與肥胖、精神類疾病密切相關(guān)靶點(diǎn)——5-羥色胺2C 受體的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并以此為線索，揭示了人體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的“重要成員”——G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族多重藥理學(xué)的分子機(jī)制[26]。

多靶點(diǎn)藥物可以作用于在疾病中具有內(nèi)在聯(lián)系的多個(gè)靶點(diǎn)，即使其針對(duì)單一靶點(diǎn)的活性相比于單靶點(diǎn)藥物可能有所降低，但由于多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)所產(chǎn)生的協(xié)同作用，使總效應(yīng)大于單個(gè)效應(yīng)的總和，從而產(chǎn)生更好的療效和更少的不良反應(yīng)[27]。抗精神病藥物氯氮平（clozapine）曾是世界銷量前 20 名的藥物，至少對(duì) 10 種神經(jīng)遞質(zhì)受體產(chǎn)生拮抗作用；非甾體抗炎藥阿司匹林（aspirin）及抗白血病藥物伊馬替尼（imatinib）也是多靶點(diǎn)作用的藥物，它們充分展現(xiàn)了多重藥理學(xué)藥物的優(yōu)勢(shì)[28]。因此現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的策略已經(jīng)由原來(lái)的“一個(gè)靶標(biāo)，一種疾病，一個(gè)藥物”轉(zhuǎn)變?yōu)閷ふ彝瑫r(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥物研發(fā)思路，尤其對(duì)于惡性腫瘤、心腦血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫性疾病等由復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)和環(huán)節(jié)所調(diào)控的多病因疾病，多重藥理學(xué)藥物具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

中醫(yī)藥理論體系強(qiáng)調(diào)整體性和協(xié)調(diào)性，從天然中草藥中提取的單體藥物也可以有類似于其母體的多效作用，也是通過(guò)多靶點(diǎn)作用發(fā)揮藥理學(xué)活性的，同時(shí)不良反應(yīng)很少。姜黃中的主要活性成分姜黃素以其強(qiáng)抗腫瘤活性和高安全性受到特別關(guān)注。研究表明姜黃素可以影響多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管新生，可作為預(yù)防和治療癌癥的潛在藥物，其臨床藥效學(xué)評(píng)價(jià)正在進(jìn)行中[29]。芍藥苷是從白芍植物根部提取的一種有機(jī)化合物，具有抗抑郁和促動(dòng)力作用。中藥四逆散常用于治療抑郁癥和胃腸功能紊亂，芍藥苷是其中芍藥的一種成分，芍藥苷可通過(guò)多種藥理作用同時(shí)發(fā)揮抗抑郁和促動(dòng)力作用[30]。小檗堿可以作為一種高親和力的BACE1 抑制劑，阻止Aβ1-42聚集，延緩阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的病理過(guò)程，對(duì)AD 有一定的治療作用，并且小檗堿可通過(guò)與具有一定結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的活性空腔結(jié)合而作用于各種分子靶點(diǎn)，這些發(fā)現(xiàn)也為小檗堿抗多藥譜的潛在機(jī)制提供了新的依據(jù)[31]。因此，中藥中含有的活性成分可以通過(guò)作用于多個(gè)靶點(diǎn)而共同發(fā)揮治療作用，對(duì)中藥中的有效成分或復(fù)方中各組分的多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的研究將成為中藥作用機(jī)制的研究重點(diǎn)。

3 多重藥理學(xué)藥物設(shè)計(jì)方法

隨著對(duì)各種疾病研究的不斷深入以及藥物研發(fā)相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展，多重藥理學(xué)在藥物設(shè)計(jì)以及研發(fā)中得到更多應(yīng)用。

3.1 藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)

通過(guò)將DrugBank 中所有批準(zhǔn)藥物構(gòu)成藥物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)和靶點(diǎn)-蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)藥物共享蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，蛋白質(zhì)也被多個(gè)藥物靶向[32]。大多數(shù)藥物靶點(diǎn)是由結(jié)構(gòu)域和功能域組成的蛋白質(zhì)，所以蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域是藥物靶點(diǎn)的良好代表，而多重藥理學(xué)藥物是蛋白質(zhì)多結(jié)構(gòu)域組成的結(jié)果，即多重藥理學(xué)可被理解為以“蛋白質(zhì)的功能單元是結(jié)構(gòu)域”為前提（見(jiàn)圖1）。

圖1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域Fig 1 Protein domain

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域是一種緊密的功能結(jié)構(gòu)，可以看作是蛋白質(zhì)的組成部分，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的定義與蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能觀點(diǎn)重疊[33]。由于結(jié)構(gòu)域是結(jié)構(gòu)單元[34]，并且結(jié)構(gòu)域類型有限[35]，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域被組合成具有不同功能的不同蛋白質(zhì)[36]，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用主要由結(jié)構(gòu)域與結(jié)構(gòu)域之間的相互作用決定[37]。并且蛋白質(zhì)具有模塊化結(jié)構(gòu)，相同的結(jié)構(gòu)域可以在不同的蛋白質(zhì)中重復(fù)發(fā)現(xiàn)，因此藥物-靶點(diǎn)相互作用可能由藥物-結(jié)構(gòu)域相互作用介導(dǎo)，并且蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域可能是多重藥理學(xué)的主要貢獻(xiàn)者，藥物結(jié)合多個(gè)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的原因可能與共享藥物可能靶向的共同結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)有關(guān)。換言之，同一小分子配體能夠作用于不同的靶蛋白，是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的三維結(jié)構(gòu)比序列更具保守性，存在相似的結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合腔具有相似的空間和化學(xué)特征。仔細(xì)研究不同受體結(jié)合腔能夠容納的化學(xué)特征，并在相應(yīng)的位置設(shè)計(jì)能夠符合靶標(biāo)要求的藥效團(tuán)，就會(huì)得到具有多靶點(diǎn)作用的藥物，所以結(jié)合腔的兼容性是進(jìn)行多重藥理學(xué)藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵所在[38]。

將多靶點(diǎn)藥物與CATH 功能家族聯(lián)系起來(lái)，對(duì)篩選出的藥物靶點(diǎn)豐富的CATH 功能家族進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其親緣關(guān)系表現(xiàn)出高度保守的藥物結(jié)合位點(diǎn)，從而確定了CATH 功能家族可用于藥物靶向相互作用的識(shí)別，為靶向識(shí)別開(kāi)辟了新的研究方向[39]。Perez-Nueno 等[40]提出了一種基于形狀的新方法，使用球面調(diào)和函數(shù)（SH）比較分子表面和關(guān)鍵表面性質(zhì)，通過(guò)配體和結(jié)合腔的SH相似度來(lái)比較靶點(diǎn)，從而使得雜亂的配體和靶點(diǎn)能夠被識(shí)別和表征。Milletti 等[41]提出并驗(yàn)證了一種基于結(jié)合位點(diǎn)相似性來(lái)預(yù)測(cè)多重藥理學(xué)的新方法。該方法通過(guò)比較結(jié)合腔發(fā)現(xiàn)具有不同折疊的靶點(diǎn)之間也可能在亞基水平（RMSD ＜0.5?）出現(xiàn)顯著的結(jié)構(gòu)相似性。Duran-Frigola 等[42]通過(guò)成對(duì)比較3700 個(gè)蛋白質(zhì)中檢測(cè)到的90 000 個(gè)假定結(jié)合腔，發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)中有23 000 對(duì)至少有一個(gè)相似的腔，原則上可以容納相似的配體。

3.2 藥物設(shè)計(jì)方法

目前為止，藥效團(tuán)連接法[43]（見(jiàn)圖2）、基于配體結(jié)構(gòu)法[44]（見(jiàn)圖3）和片段結(jié)構(gòu)法[45]（見(jiàn)圖4）是藥物設(shè)計(jì)的主要方法。

圖2 藥效團(tuán)連接法[43]Fig 2 Pharmacophore linking strategy

圖3 基于配體結(jié)構(gòu)法[44]Fig 3 Ligand-based drug design

圖4 片段結(jié)構(gòu)法[45]Fig 4 Fragment-based drug discovery

藥效團(tuán)連接法可以分為兩種：一種直接連接法，即通過(guò)化學(xué)合成將不同化合物的藥效團(tuán)連接起來(lái)形成多靶點(diǎn)藥物分子；另一種是疊加法，即將不同藥物分子中相同或相似的藥效團(tuán)部分疊加，從而得到能夠整合所有藥效團(tuán)的新藥物分子。直接連接法由于所選擇的藥效團(tuán)分子一般缺少共性，所以設(shè)計(jì)得到的化合物各自保留原來(lái)分子的全部或部分結(jié)構(gòu)特征[46]，而疊加法中藥效團(tuán)選擇的疊加部位一般是具有疏水性或者堿性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)[47]。其中，直接連接法所選擇的藥效團(tuán)分子一般缺少共性，而疊加法中藥效團(tuán)選擇疊加的部位在結(jié)構(gòu)上具有相似性，一般是具有疏水性或者堿性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并且與直接連接法相比，疊加法具有更高的效率。

基于配體結(jié)構(gòu)法主要是通過(guò)研究與靶點(diǎn)具有特異性結(jié)合配體的結(jié)構(gòu)性信息，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物并進(jìn)行篩選以及優(yōu)化，可使用系統(tǒng)生物學(xué)/藥理學(xué)方法（使用實(shí)驗(yàn)和計(jì)算方法，在系統(tǒng)層面上了解疾病以及藥物作用的治療和不良機(jī)制）[48-49]、副作用相似性（藥物/靶點(diǎn)根據(jù)表型副作用相似性繪制）[50]、相似性搜索（基于配體之間的集合化學(xué)相似性來(lái)關(guān)聯(lián)蛋白質(zhì)，可用于快速搜索大型復(fù)合數(shù)據(jù)庫(kù)和建立跨目標(biāo)相似度圖）[51]、文本挖掘工具（利用文本挖掘工具從文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和公共數(shù)據(jù)庫(kù)中挖掘信息）[52]和對(duì)接/反向?qū)樱ㄊ古潴w與幾個(gè)目標(biāo)對(duì)接）[53-55]來(lái)選擇結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)特征與已知活性分子相匹配的分子。

片段結(jié)構(gòu)法主要是通過(guò)將藥物先導(dǎo)化合物分解成較小的構(gòu)建塊，如官能團(tuán)或支架[56]，從鑒定片段或低分子量化合物開(kāi)始，這些片段或低分子量化合物通常與感興趣的目標(biāo)物具有弱親和力，然后優(yōu)化形成高質(zhì)量相互作用的片段以得到具有高親和力和選擇性的化合物[57]。該方法僅需要相當(dāng)少的化合物進(jìn)行合成和篩選，在獲得先導(dǎo)化合物方面表現(xiàn)出較高的成功率。

此外，通過(guò)實(shí)驗(yàn)覆蓋所有靶標(biāo)仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，所以可以利用分子數(shù)據(jù)庫(kù)促進(jìn)多重藥理學(xué)研究。DrugBank 數(shù)據(jù)庫(kù)是將詳細(xì)的藥物（即化學(xué)、藥理和藥物）數(shù)據(jù)與全面的藥物靶點(diǎn)（即序列、結(jié)構(gòu)和途徑）信息結(jié)合起來(lái)[58]。Therapeutic Target Database（TTD） 和SuperTarget 數(shù)據(jù)庫(kù)側(cè)重于藥物-靶點(diǎn)關(guān)系來(lái)注釋藥物-靶點(diǎn)相互作用[59-60]。BindingDB 和WOMBAT 數(shù)據(jù)庫(kù)是包含結(jié)合親和力數(shù)據(jù)的寶貴資源[61-62]。ChEMBL 數(shù)據(jù)庫(kù)包含二維結(jié)構(gòu)、計(jì)算性質(zhì)（如油水分配系數(shù)logP、分子量、Lipinski 參數(shù)等）和提取的生物活性（如結(jié)合常數(shù)、藥理學(xué)和ADMET 數(shù)據(jù)）[63]。PubChem Bioassay database 數(shù)據(jù)庫(kù)是最大的生物活性數(shù)據(jù)公開(kāi)存儲(chǔ)庫(kù)之一[64]。ChemBank 數(shù)據(jù)庫(kù)是另一個(gè)小分子篩選的公共資源[65]。PharmGKB 數(shù)據(jù)庫(kù)收集和傳播藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)和知識(shí)[66]。STITCH 數(shù)據(jù)庫(kù)從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫(kù)、文本挖掘和同源性來(lái)獲得證據(jù)推斷蛋白質(zhì)-配體關(guān)系，表明化學(xué)物質(zhì)與其他化學(xué)物質(zhì)和蛋白質(zhì)有關(guān)[67]。KEGG 數(shù)據(jù)庫(kù)從分子水平信息，特別是基因組測(cè)序和其他高通量實(shí)驗(yàn)技術(shù)產(chǎn)生的大規(guī)模分子數(shù)據(jù)集，了解細(xì)胞、生物體和生態(tài)系統(tǒng)等生物系統(tǒng)的高級(jí)功能和實(shí)用性資源[68]。IUPHAR-DB 數(shù)據(jù)庫(kù)闡釋了G 蛋白偶聯(lián)受體、電壓門控離子通道、配體門控離子通道和核激素受體的詳細(xì)藥理學(xué)、功能和病理生理信息[69]。Comparative Toxicogenomics Database 數(shù)據(jù)庫(kù)包括描述跨物種化學(xué)-基因/蛋白質(zhì)相互作用和化學(xué)-基因-疾病關(guān)聯(lián)的精選數(shù)據(jù)[70]。蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）提供了靶標(biāo)和結(jié)合配體的結(jié)構(gòu)信息，有助于識(shí)別活性位點(diǎn)，理解藥效團(tuán)要求，設(shè)計(jì)新的配體，并推斷結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系[71]，這些數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)整合分子途徑、晶體結(jié)構(gòu)、結(jié)合能力、副作用和藥物靶點(diǎn)的各種信息以及疾病相關(guān)性、化學(xué)性質(zhì)和生物活性等大量?jī)?nèi)容，提供了藥物與靶標(biāo)之間詳細(xì)的生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)資源，不僅可以用來(lái)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)、藥物分子篩選，還可以從中獲得許多設(shè)計(jì)多重藥理學(xué)藥物的前瞻性見(jiàn)解。

4 多重藥理學(xué)未來(lái)與挑戰(zhàn)

4.1 多重藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)

人體內(nèi)存在許多極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，如蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)等等，單一靶點(diǎn)功能的改變很難影響到整個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。對(duì)于某些復(fù)雜疾病，如惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病和糖尿病等，單靶點(diǎn)藥物通常很難達(dá)到預(yù)期的治療效果，有時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這主要是由于高選擇性的單靶點(diǎn)藥物與靶點(diǎn)之間具有高度的親和力，導(dǎo)致細(xì)胞代謝系統(tǒng)的不穩(wěn)定，使細(xì)胞的正常生理功能受到嚴(yán)重影響。而多靶點(diǎn)藥物治療可同時(shí)調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的多個(gè)環(huán)節(jié)，作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)靶點(diǎn)，產(chǎn)生多種藥理活性，不易產(chǎn)生耐藥性，臨床治療效果優(yōu)異。此外，多重藥理學(xué)還具有藥物動(dòng)力學(xué)特征更明顯，藥物靶點(diǎn)耐藥性更低，患者依從性更高，簡(jiǎn)化治療方案以及縮短治療時(shí)間等優(yōu)勢(shì)[72]。因此研制多重藥理學(xué)藥物已經(jīng)成為當(dāng)前藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要策略。

另外，在針對(duì)復(fù)雜疾病的治療中，多重藥理學(xué)的藥物可以更好地解決多因素疾病的復(fù)雜性，所以具有優(yōu)越的治療效果。如針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，已經(jīng)提出了多靶點(diǎn)方法，并且遺傳、生化和環(huán)境因素也可以在疾病發(fā)展中起作用[73]，尤其是幾種治療抑郁癥[74-75]和精神分裂癥[76]的臨床有效藥物在藥理上是復(fù)雜的，并由于多受體生物活性的復(fù)雜模式常常表現(xiàn)出多效性作用，這開(kāi)辟了發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新和有效治療方法的多重藥理學(xué)途徑[77]。神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病[78]、帕金森病等[79]，也表現(xiàn)出相當(dāng)復(fù)雜的病因，而多靶點(diǎn)研究可以產(chǎn)生新的和更有效的藥物[80]。在尋找抗腫瘤和傳染性疾病的新療法中[81-84]，多目標(biāo)方法也被認(rèn)為是至關(guān)重要的，可以潛在地克服由癌癥或寄生細(xì)胞的耐藥性引起的疾病復(fù)雜性[85-86]。

多重藥理學(xué)能通過(guò)同時(shí)作用于多種藥理作用機(jī)制來(lái)獲得對(duì)疾病更具有針對(duì)性治療作用的化合物，并將其應(yīng)用于復(fù)雜疾病治療，從而對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)、生命科學(xué)認(rèn)識(shí)、探索藥物作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用具有重要科學(xué)意義。

4.2 多重藥理學(xué)挑戰(zhàn)

盡管近年來(lái)關(guān)于多重藥理學(xué)的研究明顯增加，但其仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。首先，我們當(dāng)前對(duì)于許多疾病只在分子水平上部分地了解其機(jī)制，因而在數(shù)據(jù)不全面的情況下，很難導(dǎo)出完整的多重藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)，即使構(gòu)建了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，理解藥物與靶點(diǎn)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互關(guān)系也是一項(xiàng)難題。其次，在數(shù)據(jù)挖掘中，不間斷地訪問(wèn)或更新數(shù)據(jù)庫(kù)中所提供的大量信息依然很困難，因此，需要更多的預(yù)測(cè)算法以及增加可用數(shù)據(jù)的集成，不同學(xué)科間的協(xié)同作用將會(huì)有助于藥物發(fā)現(xiàn)的多重藥理學(xué)研究。此外，鑒于藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，天然產(chǎn)物具有生物高活性[87-88]、化學(xué)多樣性[89]和功效多重性，是藥效團(tuán)及先導(dǎo)化合物的良好來(lái)源，所以如何將多重藥理學(xué)與天然產(chǎn)物有機(jī)結(jié)合，并從中開(kāi)發(fā)出更有效的治療復(fù)雜疾病的優(yōu)勢(shì)多靶點(diǎn)藥物仍是我們需要努力的目標(biāo)[90-91]。盡管存在挑戰(zhàn)，多重藥理學(xué)方法正在顯示出它的優(yōu)勢(shì)，其具有改變藥物發(fā)現(xiàn)方法的潛力。