噻嗎洛爾外敷聯(lián)合32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

李宗良 馬榮欣 魏 雁 馮艷麗 左江華

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是嬰幼兒常見良性腫瘤之一，好發(fā)于頭面部及頸部，嬰幼兒發(fā)病率為3%～10%，男女比例為1∶3[1]。根據(jù)其發(fā)病部位的深度差異可分為淺表型、深層型和混合型三種類型。嬰幼兒血管瘤有典型的生長特征：即增殖和消退，部分患者可能會出現(xiàn)潰瘍、出血，甚至危及生命等。因此需要積極干預(yù)[2]。目前，用于治療嬰幼兒血管瘤的方法較多，包括藥物、激光、β射線、手術(shù)等，各種治療方法效果不一，并且存在著不同的副作用及并發(fā)癥。目前，關(guān)于嬰幼兒血管瘤的最佳治療方案仍存在爭議。2010年，Guo等[3]首次將噻嗎洛爾外用治療嬰幼兒血管瘤，并取得了很好的效果，β受體阻滯藥外用治療嬰幼兒血管瘤的方法逐漸進入人們的視野。近些年，關(guān)于噻嗎洛爾單獨外用以及聯(lián)合其它方法用于治療嬰幼兒血管瘤的研究也逐漸增多，但噻嗎洛爾仍屬于標(biāo)簽外使用藥物[4]。本文通過研究噻嗎洛爾外敷聯(lián)合32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效，旨在為臨床治療提供一種新的聯(lián)合治療方案。

材料與方法

一、臨床資料

選取2019年1月至2019年3月由河北省邢臺市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科診治的120例嬰幼兒血管瘤患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①參考中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學(xué)組制定的《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南(2016版)》[5]，納入對象為淺表型嬰幼兒血管瘤或局灶性淺表型嬰幼兒血管瘤，并經(jīng)病史、CT 或B超檢查、臨床表現(xiàn)等確診； ②單發(fā)的皮膚血管瘤； ③肝腎功能、血常規(guī)、空腹血糖、甲狀腺激素等無明顯異常； ④入組前未接受過其他治療； ⑤患者家長簽署知情同意書； 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①β-腎上腺受體阻滯劑過敏者或有相關(guān)禁忌證者； ②合并急性上呼吸道感染、腹瀉、糖尿病、嚴(yán)重心肺肝腎功能異常者； ③多發(fā)的皮膚血管瘤患者； ④患者家長不愿配合此次研究； ⑤接受過其他治療方法的嬰幼兒血管瘤患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

按照隨機數(shù)字表法分成兩組,每組60例。觀察組：男22例，女38例，男∶女為1∶1.73；平均年齡(5.27±4.31)個月；血管瘤面積(3.26±5.14)cm2；包括頭頸部13例，軀干28例，四肢19例。對照組：男23例，女37例，男∶女為1∶1.61；平均年齡(5.12±4.26)個月；血管瘤面積(3.02±4.86)cm2；包括頭頸部14例，軀干26例，四肢20例。

二、治療方法

對照組全程采用32P敷貼進行治療，放射性32P溶液由北京原子高科股份有限公司提供。將32P溶液配制成20 cm×20 cm的公用敷貼器，然后根據(jù)患者血管瘤的形狀和大小剪裁成個人專用敷貼器。治療劑量為1.2 Gy/(cm2·d)，根據(jù)治療劑量及32P衰變系數(shù)計算每天的敷貼時間，7 d為一個療程。2個月后觀察治療效果，根據(jù)血管瘤恢復(fù)情況決定是否進行第二個療程的治療，最多給予3個療程的治療。

觀察組采用聯(lián)合治療方案，第一個療程同對照組一樣采用32P敷貼進行治療，2個月后則單獨采用廣東宏盈科技有限公司生產(chǎn)的0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外用治療。將棉布剪成血管瘤大小，用噻嗎洛爾浸濕，以不滴水為宜，然后敷于血管瘤處，外面用保鮮膜進行密封，以防止液體揮發(fā)，每次敷貼時間為30 min，每天敷貼3次，間隔時間>6 h。家長嚴(yán)格按照醫(yī)師的指導(dǎo)用藥，用藥后密切觀察患者呼吸、心率、腹瀉及皮膚顏色變化，如出現(xiàn)皮膚過敏等不良反應(yīng)，立即停止用藥，可隨時聯(lián)系主治醫(yī)師，主治醫(yī)師全程進行跟蹤觀察。臨床效果達到療效評價Ⅳ級為停藥標(biāo)準(zhǔn)，但最多給予患者4個月的馬來酸噻嗎洛爾外敷治療。

三、療效評價

采用Achauer等[6]提出的四級分類標(biāo)準(zhǔn)進行療效判斷，Ⅰ級：瘤體無明顯變化(瘤體縮小≤25%)；Ⅱ級：瘤體變小，顏色變淺(瘤體縮小26%～50%)；Ⅲ級：瘤體明顯變小，顏色明顯變淺(瘤體縮小51%～75%)；Ⅳ級：瘤體大部分消失(瘤體縮小>75%)。有效率以Ⅱ級及以上計算，Ⅳ級為臨床治愈。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

兩組患者的年齡、性別、血管瘤面積和部位差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

二、治療效果

1. 兩組治療效果的比較：觀察組治愈26例，總有效率為93.33%(56/60)；對照組治愈29例，總有效率為96.67%(58/60)，兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.702，P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general profiles between two groups 分組例數(shù)年齡[月,(x±s)]性別[n(%)]男女血管瘤面積[cm2,(x±s)]血管瘤部位[n(%)]頭頸軀干四肢觀察組605.27±4.3122(36.67)38(63.33)3.26±5.1413(21.67)28(46.67)19(31.67)對照組605.12±4.2623(38.33)37(61.67)3.02±4.8614(23.33)26(43.33)20(33.33)t/χ2值-0.1920.0360.2630.137P值-0.8480.8500.7930.935

表2 兩組治療效果的比較Table 2 Comparison of therapeutic efficacies between two groups分組例數(shù)Ⅰ級(n)Ⅱ級(n)Ⅲ級(n)Ⅳ級(n)總有效率(%)觀察組60412182693.33對照組60210192996.67

2. 兩組不同時期治愈率的比較：治療后第4個月，觀察組治愈率為26.67%，低于對照組的45.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.385，P=0.036)；治療后第6個月，兩組治愈率無差異(χ2=0.302，P=0.583)，見表3。

表3 兩組不同時期治愈率的比較[n(%)]Table 3 Comparison of curative rate with treatment time between two groups[n(%)]分組例數(shù)治療第4個月治療第6個月觀察組6016(26.67)26(43.33)對照組6027(45.00)29(48.33)χ2值-4.3850.302P值-0.0360.583

3. 治療后的副作用：觀察組副作用發(fā)生率為16.67%，其中色素脫失和沉著8例，腹瀉和濕疹各1例，腹瀉和濕疹患者癥狀表現(xiàn)輕微，并未中斷治療。對照組副作用發(fā)生率為45.00%，高于觀察組(P<0.01)，其中色素脫失和沉著23例、放射性皮炎2例。對照組的色素脫失和沉著發(fā)生率高于觀察組(P<0.05)，見表4和圖1。

表4 兩組治療后副作用發(fā)生率的比較Table 4 Comparison of side effects after treatment between two groups 分組例數(shù)色素脫失和沉著(n)放射性皮炎(n)腹瀉(n)濕疹(n)發(fā)生率(%)觀察組60801116.67對照組602320045.00P值-0.0030.4961.0001.0000.005 注 采用Fisher精確檢驗統(tǒng)計分析。

圖1 治療前后照片對比 A:患者左腹部皮膚血管瘤，全程采用32P敷貼治療，瘤體消失，中間明顯色素脫失，外周色素沉著； B：患者左下頜處皮膚血管瘤，采用噻嗎洛爾外敷聯(lián)合32P敷貼治療方案，瘤體消失，未見明顯的色素脫失和色素沉著

討 論

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒常見的良性腫瘤，以血管內(nèi)皮細胞異常增生為主要特征，具體的發(fā)病機制目前尚不明確。研究顯示，血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothlial grouth factor A,VEGF-A)在血管瘤的發(fā)生上具有重要作用，VEGF-A水平增高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)激活增多，促使血管內(nèi)皮細胞大量增生[7]。Hunjan等[8]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧可促進VEGF的分泌，從而誘發(fā)血管瘤的發(fā)生。雌激素在血管瘤的發(fā)生中也起到一定作用，缺氧和雌激素的協(xié)同作用能夠促進血管內(nèi)皮細胞的增生，這也可能是女性血管瘤患者高于男性的原因[9]。

32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤臨床應(yīng)用成熟，也是目前治療嬰幼兒血管瘤常用的方法之一。其治療原理是通過β射線在局部產(chǎn)生的電離作用使病變組織發(fā)生形態(tài)及功能變化，血管內(nèi)皮細胞腫脹，發(fā)生炎性改變、萎縮，從而達到治療目的。32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤具有安全、簡便、無痛、顯效快、治愈率高的特點。缺點是存在潛在的放射性危害，副作用較為明顯，包括干性皮炎、濕性皮炎、色素脫失以及色素沉著等。

本研究顯示，聯(lián)合治療組和32P敷貼治療組總有效率無差異。對比兩組治愈率隨治療時間的變化發(fā)現(xiàn)，治療后第4個月，32P敷貼組的臨床治愈率高于聯(lián)合治療組。而在治療的第6個月，兩組臨床治愈率無明顯差異，這也表明β射線對皮膚血管瘤起效快而外用噻嗎洛爾起效較慢。有研究顯示，瘤體較厚的患者單獨采用噻嗎洛爾外用治療，治療一段時間后瘤體不會再繼續(xù)縮小，只是瘤體變軟，顏色變淡，而瘤體較薄的患者則不會出現(xiàn)這種現(xiàn)象[16]。這可能與血管瘤增生的纖維組織有關(guān)，噻嗎洛爾雖然對血管瘤治療有效，但是卻不能使增生的纖維組織消退。

本研究發(fā)現(xiàn)對照組副作用發(fā)生率高達45%，尤其以色素脫失和沉著最為明顯。而觀察組副作用發(fā)生率則顯著降低，為16.67%。32P敷貼雖然療效顯著，但副作用同樣較為突出，并且隨著治療次數(shù)的增多，色素脫失和色素沉著的發(fā)生率也隨之增高。隨著患者對整體治療效果的要求越來越高，在關(guān)注提高臨床治愈率的同時，所產(chǎn)生的副作用也不容忽視。32P所導(dǎo)致的色素脫失及色素沉著可能是永久性的，嚴(yán)重影響患者皮膚外觀。Wu等[17]采用0.5%的馬來酸噻嗎洛爾水凝膠治療嬰幼兒血管瘤，未發(fā)生上述不良反應(yīng)。朱鴻劍等[18]采用90Sr-90Y敷貼聯(lián)合噻嗎洛爾局部外涂治療嬰幼兒淺表血管瘤，報道了5例發(fā)生皮膚淺褐色沉著的患者，通過局部外用維生素E，1個月內(nèi)顏色恢復(fù)正常，未見色素脫失的報道。本研究第1個療程采用32P敷貼，迅速控制血管瘤生長并使瘤體變薄，之后改用噻嗎洛爾外敷的治療方案，在保證治療效果的同時，大大降低了色素脫失及沉著等副作用的發(fā)生率。

綜上所述，噻嗎洛爾外敷聯(lián)合32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤取得了良好的治療效果，有效地降低了副作用發(fā)生率。治療后的遠期療效、色素脫失及色素沉著恢復(fù)情況仍需要進一步跟蹤觀察。