食管閉鎖重建術(shù)后食管功能評(píng)估的現(xiàn)狀與發(fā)展

林陽(yáng)文 綜述 江 怡 王 俊 審校

食管閉鎖伴或不伴氣管食管瘺(esophageal atresia with or without tracheoesophageal fistula,EA/TEF)是一種先天性食管異常，發(fā)病率為1/3 000～1/2 500[1]。近年隨著外科技術(shù)、圍手術(shù)期管理及多學(xué)科合作的進(jìn)步，其存活率得到了明顯提高，人們漸漸將重心轉(zhuǎn)移至術(shù)后食管功能恢復(fù)等問(wèn)題上，尤其是進(jìn)食障礙。咽部及食管吞咽困難是導(dǎo)致進(jìn)食障礙的兩個(gè)主要原因，少數(shù)患者甚至?xí)霈F(xiàn)咀嚼障礙[2]。

臨床上，食管功能障礙往往表現(xiàn)為厭食、進(jìn)食緩慢、異物梗阻或進(jìn)食時(shí)嘔吐、進(jìn)食疼痛、營(yíng)養(yǎng)不良等，主要是由吞咽困難、胃食管反流(gastroesophageal reflux,GER)、食管炎等導(dǎo)致。近年報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)咽部吞咽障礙患者的吞咽康復(fù)計(jì)劃，該計(jì)劃對(duì)咽部吞咽功能的改善有較好的效果，但缺乏對(duì)于食管功能障礙的康復(fù)計(jì)劃[3]。故本文將重點(diǎn)置于食管功能研究的現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展方向上。

一、食管功能障礙的病因與機(jī)制

EA患者術(shù)后食管功能障礙是影響術(shù)后生活質(zhì)量的主要因素。吞咽困難、GER、食管炎等因素并不是獨(dú)立存在的，各種病因及機(jī)制相互影響。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道約50.3%的EA患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)吞咽困難[4]。食管運(yùn)動(dòng)障礙、手術(shù)創(chuàng)傷、解剖結(jié)構(gòu)異常、食管出口梗阻和食管炎等是導(dǎo)致吞咽困難的主要原因。GER亦是重建EA術(shù)后常見的功能異常，發(fā)生率為25.5%～68.1%。食管炎的發(fā)病率則相對(duì)較低，但也是導(dǎo)致食管功能異常的重要原因。

(一)神經(jīng)異常在食管功能障礙中的作用

導(dǎo)致吞咽困難最主要的機(jī)制是食管蠕動(dòng)功能異常。Tomaselli等[5]對(duì)26例食管重建術(shù)后患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪研究，應(yīng)用食管測(cè)壓法發(fā)現(xiàn)患者均存在食管蠕動(dòng)功能紊亂，其中58%的患者食管收縮幅度減低。Lemoine等[6]研究也發(fā)現(xiàn)59例EA患者術(shù)后均存在食管蠕動(dòng)異常，83.3%的患者呈無(wú)推進(jìn)性吞咽蠕動(dòng)。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的重要原因可能是術(shù)前分布于食管的神經(jīng)存在缺陷[7]。Qi等[8]利用阿奇霉素誘導(dǎo)的EA/TEF胎鼠模型中觀察到分布于食管的迷走神經(jīng)與喉返神經(jīng)存在異常，雙側(cè)迷走神經(jīng)在越過(guò)氣管分叉后未在食管表面分出分支形成神經(jīng)叢，導(dǎo)致遠(yuǎn)端食管的外源神經(jīng)叢缺失。同樣，在現(xiàn)有的胎鼠模型和術(shù)中石蠟病理標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了食管內(nèi)源神經(jīng)發(fā)育的異常[9,10]。神經(jīng)發(fā)育缺陷使食管蠕動(dòng)功能異常，從而導(dǎo)致食管清除能力和食管遠(yuǎn)端收縮力降低；食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)功能缺陷均是術(shù)后胃食管反流的重要機(jī)制[11,12]。李凱等[13]對(duì)24例EA/TEF患者及10例非EA死亡患者進(jìn)行了組織病理學(xué)、超微結(jié)構(gòu)觀察并進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)EA/TEF組存在神經(jīng)突觸內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌失衡、神經(jīng)叢增生異常、VIP與NOS等神經(jīng)肽表達(dá)增高的現(xiàn)象。也有研究表明EA/TEF患者食管中Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICCs)分布減少[14]。

(二)手術(shù)創(chuàng)傷與解剖結(jié)構(gòu)異常

手術(shù)創(chuàng)傷一直被認(rèn)為是影響術(shù)后食管功能恢復(fù)與并發(fā)癥發(fā)生率的重要因素，術(shù)中對(duì)食管周圍迷走神經(jīng)分支的破壞會(huì)加重術(shù)后食管功能異常[15]。Davies等[16]通過(guò)一系列解剖研究發(fā)現(xiàn)，食管重建術(shù)中存在廣泛的組織移位及去神經(jīng)化現(xiàn)象。手術(shù)對(duì)食管功能的影響反映在重建食管形態(tài)異常和對(duì)周圍相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)的破壞上。術(shù)中食管的張力吻合、縫合技巧不熟練等因素都可能增加術(shù)后吻合口狹窄的概率，導(dǎo)致術(shù)后食管狹窄，使吞咽困難加重。行食管吻合時(shí)，人為拉直食管胃角會(huì)降低食管胃交界部(esophagogastric junction,EGJ)的抗反流作用，導(dǎo)致術(shù)后GER，這種情況多見于長(zhǎng)段缺失型食管閉鎖(long-gap esophageal atresia，LGEA)患者的張力吻合。

(三)食管炎

存在食管炎的食管黏膜有充血水腫表現(xiàn)，或同時(shí)伴有糜爛或潰瘍，易引起進(jìn)食疼痛，亦可見食管狹窄。食管炎患者往往因?yàn)檫M(jìn)食的疼痛感而厭食，尤其是與GER并存時(shí)其癥狀更重，從而導(dǎo)致食管蠕動(dòng)功能障礙。Friedmacher等[17]對(duì)術(shù)后EA患者行長(zhǎng)期食管內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)食管炎與GER的發(fā)病率有關(guān)，這也從側(cè)面反映出食管炎在食管功能障礙發(fā)病過(guò)程中的重要性。尤其是嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)，已有文獻(xiàn)報(bào)道EoE會(huì)增加吞咽困難和食管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，特別是增加食管狹窄的擴(kuò)張需求[18]。Pedersen等[6]在1993—2003年對(duì)59例EA術(shù)后患者進(jìn)行了隨訪研究，并設(shè)置了25例疑似胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)的對(duì)照組，通過(guò)內(nèi)鏡活檢及超聲內(nèi)鏡等手段發(fā)現(xiàn)，EoE可能是導(dǎo)致吞咽困難的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

二、食管功能異常的評(píng)估

(一)評(píng)估的目的與內(nèi)容

EA術(shù)后的功能隨訪對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防及干預(yù)、食管功能評(píng)估及患者生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。術(shù)后食管功能主流評(píng)估技術(shù)包括：食管吞咽造影、高分辨率食管測(cè)壓、24 h pH值監(jiān)測(cè)、上消化道纖維內(nèi)鏡。臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)選擇最優(yōu)的評(píng)估手段。

(二)評(píng)估手段

1. 食管造影：食管造影的應(yīng)用幾乎貫穿食管閉鎖的整個(gè)診療過(guò)程，是重要的評(píng)估手段。它可以評(píng)估食管重建前的近端食管狀況、一期胃造瘺術(shù)后食管兩端生長(zhǎng)情況、EA術(shù)后吻合口狀況、重建食管的整體解剖結(jié)構(gòu)特征及運(yùn)動(dòng)形態(tài)，還可以了解胃食管連接處運(yùn)動(dòng)功能及TEF復(fù)發(fā)情況[19]。術(shù)前造影評(píng)估食管近遠(yuǎn)端利于手術(shù)方法及時(shí)機(jī)的選擇、術(shù)后評(píng)估吻合口漏、吻合口狹窄及GER等并發(fā)癥。臨床上，食道造影還可以觀察到吻合口上端擴(kuò)張，部分表現(xiàn)為臨近吻合口處的假憩室[5]。術(shù)后明確吻合口狹窄后，借助狹窄指數(shù)(stricture index,SI)也可以指導(dǎo)進(jìn)一步治療[20,21]。食管造影還可以了解食管的蠕動(dòng)功能異常狀況，直觀地觀察到食管蠕動(dòng)的減弱，吞咽食團(tuán)時(shí)的運(yùn)動(dòng)狀況。

2. 食管測(cè)壓：高分辨率測(cè)壓法通過(guò)22通道導(dǎo)管，可以覆蓋全部檢查部位，包括食管上括約肌、食管、食管下括約肌及胃內(nèi)。可以同時(shí)得到食管下括約肌(low esophageal sphincter,LES)靜息壓力、松弛及位置、食管體部運(yùn)動(dòng)、食管上括約肌(upper esophageal sphincter,UES)靜息壓力、松弛及位置等數(shù)據(jù)。該檢查可以精確、及時(shí)地反映全部食管的壓力變化，將食管蠕動(dòng)異常類型與臨床癥狀很好地聯(lián)系起來(lái)。另外，高分辨率測(cè)壓還可與阻抗法相結(jié)合形成高分辨率阻抗測(cè)壓法，彌補(bǔ)高分辨率測(cè)壓法難以評(píng)估食管食團(tuán)運(yùn)輸模式的不足，了解EA患者術(shù)后食管吞咽功能情況[22]。根據(jù)《芝加哥食管運(yùn)動(dòng)障礙分類3.0版》可診斷失弛緩癥、食管遠(yuǎn)端痙攣、食管胃交界流出道梗阻及亞型等，對(duì)于指導(dǎo)臨床診療具有重要意義[23]。但設(shè)備本身及耗材價(jià)格昂貴，致使國(guó)內(nèi)該項(xiàng)檢查費(fèi)用較高，使用率不高。如果患者行檢查前未充分鎮(zhèn)靜，容易導(dǎo)致檢查結(jié)果失真。

3. 胃食管反流的監(jiān)測(cè)：動(dòng)態(tài)24 h-pH監(jiān)測(cè)至今仍是診斷GER的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于EA患者術(shù)后GER的診斷及預(yù)后評(píng)估具有重要的意義。因其監(jiān)測(cè)前準(zhǔn)備較簡(jiǎn)單，監(jiān)測(cè)過(guò)程又不會(huì)引起絕大部分患者的不適，所以已被較為廣泛應(yīng)用。其主要測(cè)定值包括：回流指數(shù)、pH<4的總時(shí)間百分比、pH<4的回流總次數(shù)和pH<4持續(xù)5 min以上次數(shù)等。通常如果患者pH<4的總時(shí)間百分比>5%，則存在GER。

近幾年一項(xiàng)類似動(dòng)態(tài)24 h-pH監(jiān)測(cè)的新技術(shù)也被大家普遍應(yīng)用，即食管pH和阻抗測(cè)量，它將pH與多通道腔內(nèi)阻抗(multichannel intraluminal impedance,MII)測(cè)量技術(shù)合成結(jié)合探針(pH-and MII probe)，與單純的食管pH測(cè)量技術(shù)相比具有許多優(yōu)點(diǎn)。一方面，它可以監(jiān)測(cè)食管pH值，還可以獨(dú)立評(píng)估食管逆行食團(tuán)的運(yùn)動(dòng)，記錄反流時(shí)食管pH值>4的非酸性反流[24]。另一方面，它是一種動(dòng)態(tài)技術(shù)，可以檢測(cè)出流動(dòng)的方向，以便區(qū)分吞咽內(nèi)容物。雖然其相比傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)手段具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但不能用于預(yù)測(cè)不良反流及抗反流手術(shù)需求。

4. 纖維內(nèi)鏡鏡檢：纖維食管胃十二指腸鏡是臨床及隨訪工作中常見的評(píng)估手段，對(duì)于直觀地了解食管狀況有重要意義，對(duì)于術(shù)前瘺口位置的確認(rèn)，術(shù)后GER及食管炎等后遺癥的輔助診斷具有重要價(jià)值。對(duì)生理與心理均未成熟的兒童多在全身麻醉下進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。檢查時(shí)應(yīng)避免壓迫到伴行氣管而導(dǎo)致氣管閉塞。檢查過(guò)程中應(yīng)尤為注意上段食管、胃食管連接處和吻合口，觀察有無(wú)狹窄、憩室或瘺管、裂孔疝、消化性或嗜酸性食管炎[25]。還應(yīng)特別注意食管黏膜的損傷，在內(nèi)鏡檢查時(shí)，即使在肉眼觀察是正常的，也有必要進(jìn)行活檢。

三、食管功能障礙的治療

目前食管功能障礙的治療仍然不夠充分全面，其效益也讓許多臨床工作者擔(dān)憂。臨床上僅針對(duì)食管狹窄、食管炎與GER有較為豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，也有較為客觀的數(shù)據(jù)。然而對(duì)于食管蠕動(dòng)功能障礙的治療還是受到多方面的限制，食管功能障礙的病因機(jī)制繁多且相互影響，國(guó)內(nèi)外尚缺乏治療EA術(shù)后食管功能障礙的有效手段，有著較大的發(fā)展空間。

(一)GER與食管炎的藥物治療

GER在EA/TEF患者中較常見，且近30年里GER的發(fā)生率并沒有降低的趨勢(shì)[26]。但部分文獻(xiàn)指出其癥狀會(huì)隨著患者年齡增長(zhǎng)而有所減輕[27]。此外，由于國(guó)內(nèi)小兒24 h-pH監(jiān)測(cè)與食管鏡檢查未得到廣泛開展，對(duì)于GER的診斷和治療也不完全[6]。目前治療GER的首選方案仍是體位、飲食調(diào)整以及促胃蠕動(dòng)藥物治療，但是治療效果并不理想，所以抗酸藥物治療已成GER與食管炎的重要非手術(shù)治療方法。雖然抗酸治療是有效的，但卻不能改善患者的癥狀，亦不能預(yù)防食管狹窄，因此不少人對(duì)其應(yīng)用的合理性提出了質(zhì)疑[25,28]。GER往往是混合性反流，Pace和Maria在其研究中發(fā)現(xiàn)1歲以下的患者非酸性反流占比很高，而5歲以上的患者95%為酸性反流，這使得24 h-pH監(jiān)測(cè)不能全面評(píng)估EA患者術(shù)后的GER狀況[29]。然而抗酸藥物的應(yīng)用對(duì)酸性GER的治療是有效的，對(duì)降低食管黏膜、食管蠕動(dòng)和順應(yīng)性損害的作用亦是顯著的[30]。

(二)GER的手術(shù)治療

胃底折疊術(shù)是治療GER較為常見的術(shù)式，其中尤以腹腔鏡下Nissen術(shù)式為首選。EA術(shù)后的抗反流手術(shù)尚無(wú)統(tǒng)一的手術(shù)指征，目前較為認(rèn)同的是：經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間保守治療無(wú)效，癥狀持續(xù)存在或存在明顯危及生命事件、反流導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病(如危及生命的呼吸道疾病、肺水腫、反復(fù)誤吸、反復(fù)發(fā)生的肺炎)或嚴(yán)重食管炎，這些患者往往需要進(jìn)行抗反流手術(shù)治療[31]。近幾年EA術(shù)后GER的抗反流手術(shù)率呈下降趨勢(shì)，Pellegrino等[32]在2018年的文獻(xiàn)報(bào)道中，將單中心EA患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了縱向?qū)Ρ龋l(fā)現(xiàn)抗反流手術(shù)的應(yīng)用率逐年下降，降幅達(dá)37%。這可能與抗酸藥物的應(yīng)用及其他治療手段的改善有關(guān)。Koivusalo等[33]對(duì)262例EA患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)僅有86例(33%)患者進(jìn)行了抗反流手術(shù)，其中41例(48%)為頑固性吻合口狹窄(refractory anastomotic stenosis,RAS)，16例(19%)為伴呼吸道癥狀，15例(17%)伴有急性危及生命事件。

抗反流手術(shù)治療對(duì)大部分患者是有效的，但復(fù)發(fā)率仍較高，為20%～31%，尤其是在LGEA患者中[26,33]。部分患者需進(jìn)行二次抗反流手術(shù)，Pellegrino等[32]發(fā)現(xiàn)二次胃底折疊手術(shù)多發(fā)生在首次手術(shù)年齡<2歲的患者中。

(三)解剖結(jié)構(gòu)異常的治療

除頑固性食管狹窄外，食管狹窄導(dǎo)致的食管功能障礙臨床上多以食管擴(kuò)張治療為主。治療方案包括探條擴(kuò)張、球囊擴(kuò)張及放置食管內(nèi)支架等。雖然這些治療方案在臨床上都沒有統(tǒng)一的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，也沒有形成有效的治療體系，但是多數(shù)已經(jīng)被證實(shí)為安全有效的[34，35]。

(四)食管蠕動(dòng)異常的治療

食管功能障礙的治療方案目前較為局限，多以促動(dòng)力藥物治療為主，如5HT4受體激動(dòng)劑西沙比利、膽堿能受體激動(dòng)劑烏拉膽堿、巴氯芬等。雖然藥物種類不少，但副作用較明顯，且由于局部神經(jīng)與肌肉的功能缺失、局部纖維化，效果多不理想[31]。西沙比利在2000年甚至因心臟不良反應(yīng)而遭到淘汰。近期雖有文獻(xiàn)提出吞咽功能的康復(fù)治療方案(swallowing rehabilitation protocol,SRP)，應(yīng)用神經(jīng)肌肉電刺激、熱觸覺刺激和舌咽動(dòng)員等手段對(duì)24例EA-TEF患者進(jìn)行分組對(duì)照實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示SRP能改善口腔期吞咽功能，減少吞咽反射延遲、吞咽后殘留、液體和布丁誤吸，而對(duì)照組僅口腔期吞咽功能有所改善[3]。但由于試驗(yàn)方法側(cè)重于口咽吞咽功能障礙的治療，故并沒有在食管吞咽期觀察到有價(jià)值的功能改善。不過(guò)，這為改善食管吞咽功能提供了一種新的可能，可以作為未來(lái)研究的參考。

總之，食管功能障礙是EA/TEF患者術(shù)后常見的后遺癥。其原因主要包括食管蠕動(dòng)異常、手術(shù)創(chuàng)傷、解剖結(jié)構(gòu)異常、食管炎性疾病等。臨床評(píng)估手段多樣，已能較完整評(píng)估患者的食管功能變化。抗反流治療是有效的，但其失敗率與復(fù)發(fā)率仍較高，食管蠕動(dòng)功能的治療效果不佳，需要進(jìn)一步的研究。