新型冠狀病毒肺炎患者不同熱型與免疫之間的關(guān)系研究

馮 濤，魏建華，高小芳，王曉麒，徐 麟，周 瑋，鄭西衛(wèi)，趙桂霞，曹相原

新型冠狀病毒肺炎(NCP)由新型冠狀病毒(COVID-19)感染引起的以肺部炎性病變?yōu)橹鞯募毙院粑纻魅静1],其發(fā)病特點、病理生理演變等仍不清楚，在把控免疫治療方向上較為困難。通過對診治的83例確診患者資料進行回顧性分析，探討NCP不同熱型與免疫功能之間的關(guān)系，旨在提高對NCP發(fā)病特點的早期認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料:以寧夏回族自治區(qū)2020年1月-2020年12月收治的NCP患者95例為研究對象，其中實驗室+臨床確診75例，臨床確診9例，疑似病例11例，納入NCP診斷83例?；颊吣挲g3～77歲，平均年齡(40±17)歲，其中男性45例，女性38例。根據(jù)患者熱型特點分為無發(fā)熱組(<37.3 ℃)41例，其中男22例，女19例，平均年齡(35.0±16.4)歲；低熱組(37.3～38.0 ℃)22例，其中男14例，女8例，平均年齡(40.5±20.4)歲；高熱組(>38.0 ℃)20例，其中男9例，女11例，平均年齡(47.9±13.4)歲。

1.2 分型：按照新型冠狀病毒肺炎診療方案[2]分為輕型、普通型、重型和危重型。

1.3 觀察指標：①臨床指標，包括發(fā)熱程度與發(fā)熱持續(xù)時間、生命體征(血壓、脈搏、呼吸、經(jīng)皮氧飽和度)、伴隨癥狀、住院天數(shù)等；②實驗室指標，包括血常規(guī)、體液免疫及細胞免疫、核酸持續(xù)陽性時間、核酸檢查次數(shù)等。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較:患者從無發(fā)熱組、低熱組至高熱組，存在年齡遞增、住院天數(shù)延長、入院體溫升高、生命體征(HR、SpO2)加重、72 h胸部影像加重的趨勢，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1-表2。臨床分型中，無發(fā)熱組和低熱組患者以輕型和普通型病例為主，而危重型患者全部來自高熱組(P<0.05)。臨床癥狀的比較中，乏力僅在高熱組發(fā)生率較高(55.00%)，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？忍翟诟邿峤M患者發(fā)生率達60.9%，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。性別構(gòu)成、核酸持續(xù)陽性時間、核酸檢查次數(shù)、入院呼吸頻率、入院平均動脈壓等指標組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。全部患者均治愈出院，無死亡。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組患者感染指標比較:于入院后第3、7天、出院日檢測感染指標，顯示從無發(fā)熱組、低熱組至高熱組，存在淋巴細胞總數(shù)下降(入院后第3、7 d)、淋巴細胞百分比降低(出院日)、C反應蛋白(入院)升高等的趨勢，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；血沉、白細胞總數(shù)、降鈣素原等指標組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者血常規(guī)指標比較

指標無發(fā)熱組(n=41)低熱組(n=22)高熱組(n=20)F值P值淋巴細胞百分比(%) 入院第3天30.0±10.930.4±9.525.3±7.01.157>0.05 入院第7天32.3±9.729.6±8.825.4±6.22.236>0.05 出院33.5±10.225.8±9.422.8±9.54.617<0.05入院時C反應蛋白(mg/L)8.80±3.0810.43±6.1820.21±6.943.784<0.05入院時血沉(mm/h)10.22±3.9013.00±4.7517.72±6.381.572>0.05入院時降鈣素原(ng/L)0.06±0.030.16±0.070.14±0.021.745>0.05

2.3 3組患者細胞免疫指標比較:于入院后第3、7天檢測患者T細胞亞群，顯示從無發(fā)熱組、低熱組至高熱組，存在總T淋巴細胞百分比、抑制/細胞毒T淋巴細胞百分比、總T淋巴細胞絕對數(shù)目、輔助/誘導T淋巴細胞絕對數(shù)目、抑制/細胞毒T淋巴細胞絕對數(shù)目等指標呈整體遞減的趨勢改變。其中，抑制/細胞毒T淋巴細胞百分比(第3、7天)、輔助/抑制T淋巴細胞比值(第7天)、總T淋巴細胞絕對數(shù)目(第3天)、抑制/細胞毒T淋巴細胞絕對數(shù)目(第7天)等指標差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在CD3+、CD4+、CD8+細胞絕對數(shù)目及CD3+、CD4+、CD8+細胞百分比方面，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

表4 3組患者細胞免疫指標比較

指標無發(fā)熱組(n=41)低熱組(n=22)高熱組(n=20)F值P值 入院第7天988.72±409.45880.88±411.91759.61±401.941.84>0.05輔助/誘導T淋巴細胞絕對數(shù)目 入院第3天609.37±381.13566.4±371.93430.75±402.580.93>0.05 入院第7天655.31±319.85539.24±353.09478.22±267.601.99>0.05抑制/細胞毒T淋巴細胞絕對數(shù)目 入院第3天411.71±324.88309.1±161.23200.92±107.962.83>0.05 入院第7天462.30±336.62346.12±184.91225.44±142.264.79<0.05CD3+、CD4+、CD8+細胞絕對數(shù)目 入院第3天10.3±9.526.70±3.959.25±16.940.40>0.05 入院第7天10.84±7.447.35±6.0611.44±17.630.75>0.05

3 討論

發(fā)熱是機體免疫與病原體相互作用的表現(xiàn)形式[2]。COVID-19感染患者發(fā)病的臨床癥狀與2014年的重癥急性呼吸綜合征(SARS)有著相似的之處是以發(fā)熱為首發(fā)癥狀[3]。本研究資料NCP患者中非發(fā)熱患者占49.4%，低熱占26.5%，體溫>38 ℃或持續(xù)發(fā)熱的約占24%。從NCP的臨床分型和發(fā)熱的關(guān)系可以看出，無發(fā)熱組和低熱組患者中以輕型和普通型占大部分，而重癥與危重癥患者全部來自高熱組。NCP患者從無發(fā)熱組、低熱組至高熱組，存在年齡遞增、住院天數(shù)延長、入院體溫升高、生命體征(HR、SpO2)加重的趨勢(P<0.05)。與無發(fā)熱組患者相比，有發(fā)熱的患者無論是低熱組還是高熱組，存在患者72 h 內(nèi)的胸部影像明顯進展和加重的顯著趨勢。這意味著，發(fā)熱患者的機體與過度的炎癥反應或“炎癥風暴”導致的病情加重存在密切的相關(guān)性。因此，早期降低發(fā)熱或降低發(fā)熱的程度可能是遏制炎癥反應、阻止病情進展惡化的關(guān)鍵點。

常見的呼吸道病毒感染后引起人體淋巴細胞計數(shù)多正常或升高[4]。但與其他呼吸道病毒感染不同，COVID-19感染引起淋巴細胞的降低，并且與NCP感染的嚴重程度呈正相關(guān)性[5-6]。研究結(jié)果顯示，從無發(fā)熱組、低熱組到高熱組，T淋巴細胞總體呈遞減的趨勢?；颊叩捏w溫越高，總T淋巴細胞百分比、抑制/細胞毒T淋巴細胞百分比、總T淋巴細胞絕對數(shù)目、輔助/誘導T淋巴細胞絕對數(shù)目、抑制/細胞毒T淋巴細胞絕對數(shù)目等指標降低越顯著，組間比較存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。這種隨著發(fā)熱增高而T淋巴細胞抑制加重的現(xiàn)象，提示感染COVID-19的患者病程中發(fā)熱越高、炎癥反應越重，越重的患者可能“淋巴細胞耗竭現(xiàn)象(PLD)”越嚴重。XU等[7]在對 NCP患者病理解剖報告顯示，感染死亡患者脾臟、淋巴結(jié)等淋巴組織壞死，肺泡隔可見淋巴細胞浸潤，推測淋巴細胞下降可能是免疫反應過強所致的免疫消耗，也可能是淋巴細胞重分布，大量遷移至炎癥部位使外周淋巴細胞減少。發(fā)熱既是疾病的表現(xiàn)，也是免疫功能的浮標，對于判斷疾病的走勢有較大的臨床價值。臨床治療中應重視關(guān)注患者體溫及炎癥反應程度，降溫及降低炎癥反應、盡早干預NCP患者的免疫功能可能是治療前移、阻斷病情進展為重癥型的重要環(huán)節(jié)。

綜上所述，NCP患者的發(fā)熱程度與病情的嚴重程度存在關(guān)聯(lián)性，發(fā)熱程度越高者，其病情進展快、細胞免疫抑制表現(xiàn)也越重，是進展為危重癥型的關(guān)鍵或危險環(huán)節(jié)。阻止NCP惡化、治療前移的關(guān)鍵點，應是針對發(fā)熱患者實施個體化的降低炎癥反應和免疫支持治療，對緩解病情、遏制病情進展、提高治愈率起著積極作用。本研究為回顧性研究，但樣本量較少，且為單中心研究，部分臨床檢查數(shù)據(jù)未能同時收集分析，故研究結(jié)果存在一定程度的偏倚。