輸卵管癌肉瘤合并子宮內(nèi)膜癌一例并文獻復習

孫森森，劉盈盈，呂榮榮，付莉

輸卵管癌肉瘤即惡性中胚葉混合瘤，又稱為惡性苗勒管混合瘤（malignant mixed müllerian tumor，MMMT），是一種罕見且具有高度侵襲性的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，常見原發(fā)部位為子宮、宮頸和卵巢，極少發(fā)生于輸卵管。輸卵管癌肉瘤的病因與機制至今尚不清楚，近年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)輸卵管惡性腫瘤的發(fā)生與乳腺癌易感基因（BRCA1、BRCA2）突變有關，對BRCA 基因的研究可進一步認識輸卵管惡性腫瘤的發(fā)生機制，并指導生殖系統(tǒng)預防性手術及靶向治療[1]。在所有婦科惡性腫瘤中，輸卵管癌肉瘤約占0.1%～0.5%[2-3]。目前，國內(nèi)外關于輸卵管癌肉瘤病例的報道僅不足100 例，而國內(nèi)關于輸卵管癌肉瘤隨訪及預后的研究報道非常少，現(xiàn)就近十年國外報道的輸卵管癌肉瘤病例相關臨床特征、免疫組織化學、治療、預后及隨訪等方面進行復習，進一步增加臨床對輸卵管癌肉瘤的認識。

1 病例報告

1.1 筆者收治病例情況

1.1.1 病史 患者 女，71 歲，因絕經(jīng)后不規(guī)則陰道出血2個月，于2019 年10 月18 日就診于吉林大學第二醫(yī)院（我院）婦產(chǎn)科?；颊咦栽V2019 年8 月開始出現(xiàn)少量不規(guī)則陰道出血，無明顯腹痛、腰痛酸脹等癥狀，無發(fā)熱、頭暈、心悸、氣短、尿頻、尿急、尿痛等癥狀，一般狀況良好，飲食、睡眠佳。既往史：否認高血壓、冠心病及糖尿病史，無手術、外傷史。月經(jīng)史：既往月經(jīng)規(guī)律，14 歲初潮，經(jīng)期3～7 d，月經(jīng)周期30 d，絕經(jīng)20 年。婚育史：孕3 產(chǎn)3，經(jīng)陰道自然分娩2 女1 子。家族史：否認家族遺傳病史及類似病史。

1.1.2 入院檢查 婦科檢查示：外陰發(fā)育正常，已婚已產(chǎn)型，陰道通暢，黏膜萎縮，陰道皺襞消失，少量暗紅色分泌物，輕度腥臭味；宮頸萎縮，光滑，宮頸無接觸性出血；子宮前位，萎縮，質(zhì)韌，活動度稍差，無壓痛，雙附件區(qū)未及明顯異常。婦科彩色超聲示：子宮前位，萎縮，宮腔分離0.4 cm，內(nèi)回聲不均，單層內(nèi)膜0.1 cm，宮壁回聲欠均勻；左附件區(qū)未及明顯包塊，子宮右側見3.1 cm×1.4 cm 低回聲，形態(tài)尚規(guī)則，界限尚清，內(nèi)見少量血流。超聲示：子宮萎縮，右附件區(qū)包塊，請結合臨床。腫瘤相關抗原CA125 為44.30 U/mL（參考范圍：0～35 U/mL），癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）及人絨毛膜促性腺激素（hCG）等均在參考值正常范圍內(nèi)。

1.1.3 手術及病理 排除手術禁忌證后，于2019 年10 月21日行宮腔鏡檢查術及宮腔鏡下診斷性刮宮術。宮腔鏡下探查見：宮腔形態(tài)尚存，內(nèi)膜凸凹不平，部分似爛肉樣組織，表面血管增生，質(zhì)地糟脆，雙側輸卵管開口清晰，未見明顯排血、排液。宮腔鏡病理回報：（宮內(nèi)物）送檢凝血組織內(nèi)細胞有異型性，結合免疫組織化學結果符合惡性腫瘤，不能除外漿液性腺癌。免疫組織化學結果示：細胞角蛋白（CK）廣譜抗體（AE1/AE3）（+）、孕激素受體（PR）（灶+）、P16（+）、P53（+）、Ki-67（陽性率40%）、WT1（+）、波形蛋白（Vimentin）（－）、雌激素受體（ER）（－）。初步診斷為：子宮內(nèi)膜惡性腫瘤。10 d 后，于我院再次行經(jīng)腹全子宮切除術+雙側附件切除術+大網(wǎng)膜切除術+闌尾切除術。術中探查：直腸子宮陷凹處可見一脫落的盆腔病灶，質(zhì)地糟脆，盆腔遍布菜花樣轉移病灶，子宮萎縮，左側輸卵管紫黑色、增粗變形，右側卵巢可見一大小約3 cm×1 cm 病灶。術后常規(guī)病理回報：①（盆腔病灶、左側輸卵管）癌肉瘤（上皮為漿液性癌，高級別，間葉為異源性間質(zhì)，內(nèi)見橫紋肌成分）；（左側）卵巢未見腫瘤，周圍組織內(nèi)見少許異型細胞巢，考慮為腫瘤成分，另見腎上腺殘留。免疫組織化學結果示：CK（AE1/AE3）（+）、CK7（+）、WT1（+）、PAX-8（+）、P53（+）、P16（+）、Ki-67（陽性率60%）、純酰素2（PMAS2）（+）、MLH1（+）、MSH6（+）、MSH2（+）、突觸素（Syn）（部分+）、Vimentin（+）、肌間線蛋白（desmin）（間質(zhì)散在+）、CD10（間質(zhì)+）、上皮膜抗原（EMA）（上皮+）、成肌素（Myogenin）（間質(zhì)散在+）、MyoD1（間質(zhì)散在+）、D2-40（－）、嗜鉻素（CgA）（－）、α 抑制素（α-inhibin）（－）、鈣網(wǎng)膜蛋白（calretinin）（－）、BRAFV600E 突變特異性抗體（VE1）（－）、平滑肌肌動蛋白（SMA）（－）、CD68（－）、ER（－）、PR（－）。②子宮內(nèi)膜高級別漿液性癌，肌層未見確切浸潤，子宮表面見有腫瘤浸潤，（右側）卵巢見有腫瘤浸潤，（同側）輸卵管未見腫瘤。免疫組織化學結果示：PR（少許局灶+）、Ki-67（陽性率70%）、P53（+）、P16（+）、WT1（+）、ER（－）。③慢性宮頸炎。④大網(wǎng)膜、闌尾未見腫瘤。術后診斷：左側輸卵管癌肉瘤Ⅱb 期，子宮內(nèi)膜漿液性癌Ⅰa 期?；颊呒凹覍倬芙^術后化療出院。

1.2 文獻報告病例情況

1.2.1 一般資料 復習2010 年至今國外報道的輸卵管癌肉瘤相關文獻8 篇共12 例病例[3-10]，并結合本例，共13 例，對其臨床表現(xiàn)、病理學特征、輔助檢查、治療及預后等方面進行分析與總結。發(fā)病年齡為46～74 歲，平均年齡60 歲，絕經(jīng)11例，既往手術史中絕育術1 例、子宮次全切除術及單側附件切除術1 例、闌尾切除術1 例。

1.2.2 臨床表現(xiàn) 大多數(shù)輸卵管癌肉瘤患者臨床癥狀無特異性，且與其他婦科疾病相似，常見的癥狀為陰道不規(guī)則出血、腹部疼痛、腹脹或腹部不適等。13 例患者的臨床表現(xiàn)中，陰道不規(guī)則出血7 例（53.8%），下腹疼痛6 例（46.2%），腹脹4例（30.7%），盆腔包塊3 例（23.1%），腹水3 例（23.1%），體質(zhì)量減輕1 例（7.7%），盆腔積血/腫瘤破裂1 例（7.7%）。因此，當出現(xiàn)不明原因的陰道不規(guī)則出血、非特異性腹痛、腹脹、盆腔包塊等癥狀，尤其是圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性，除了考慮到臨床常見的婦科腫瘤外，應提高對輸卵管惡性腫瘤的懷疑。

1.2.3 治療及預后 13 例患者的分期、治療及預后詳見表1。

表1 13 例輸卵管癌肉瘤患者的分期、治療及預后

2 討論

2.1 病理學特征 組織學上，癌肉瘤有癌和肉瘤兩種成分。癌成分可以是腺癌、鱗狀細胞癌、透明細胞癌等，肉瘤成分又有同源性和異源性之分，纖維肉瘤或平滑肌肉瘤為常見的同源性肉瘤，異源性肉瘤則起源于正常苗勒系統(tǒng)中不存在的成分，如橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、脂肪肉瘤及骨肉瘤等，以上不同組織學類型可單一出現(xiàn)，也可混合出現(xiàn)，回顧文獻發(fā)現(xiàn)異源性肉瘤病例報道較多。該13 例輸卵管癌肉瘤病例中，9例有明確鏡下特征描述，其中組織學類型為同源性者2 例（22.2%）、異源性者7 例（77.8%）。在有明確免疫組織化學報告的病例中，標志物Vimentin（+）5 例，WT1（+）2 例，desmin（+）2 例，CD10（+）2 例，PAX-8（+）2 例。其中Vimentin 是癌肉瘤的主要標志物，在間質(zhì)成分中呈陽性表達[11]。而PAX-8 是一種細胞特異性轉錄因子，近年來常作為婦科腫瘤的免疫標志物，雖常見于惡性上皮成分中，但PAX-8 在苗勒管來源腫瘤中的鑒定作用已被廣泛接受[12]。因此，上述標志物可考慮作為輸卵管癌肉瘤的檢測指標。

2.2 輔助檢查 輸卵管惡性腫瘤術前診斷困難，無特異性的輔助檢查，容易漏診或誤診，常為術中探查偶然發(fā)現(xiàn)或術后病理診斷。輔助檢查：①超聲：婦科超聲可以表現(xiàn)為附件區(qū)囊實性占位，但難以與卵巢腫瘤鑒別，若超聲出現(xiàn)“宮腔積液”表現(xiàn)時，應警惕輸卵管惡性腫瘤通過雙側輸卵管口向?qū)m腔排液的可能。②CT 或磁共振成像（MRI）：CT 在了解病變與周圍鄰近組織器官的關系、確定病變范圍等方面優(yōu)于超聲。相對于CT，MRI 對于輸卵管惡性腫瘤診斷的敏感度和特異度較高，不僅能更好地觀察到輸卵管臘腸樣外形、輸卵管積水、宮腔積液等典型的影像表現(xiàn)，還能與上皮性卵巢癌進行鑒別[13]。③CA125：13例病例中，12 例有明確腫瘤標志物檢測，其中5 例（38.5%）術前CA125 升高，CA125 對輸卵管癌肉瘤的預測作用尚無明確定論，但仍是較有意義的參考指標，CA125 數(shù)值高往往提示腫瘤術后復發(fā)、預后不良或生存期較短。④其他：宮腔鏡下可疑病灶活檢、陰道、宮頸或?qū)m腔脫落細胞學檢查也可作為輔助檢查的手段，出現(xiàn)可疑病理結果時應提高警惕。

2.3 治療及預后 癌肉瘤是少見的惡性腫瘤，預后極差，有相關研究通過對63 例婦科癌肉瘤患者的預后進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)平均生存期僅為15.4 個月[14]。目前認為輸卵管癌肉瘤的治療、監(jiān)測和隨訪應與卵巢癌一致。13 例輸卵管癌肉瘤患者中，12 例均在術后接受了聯(lián)合鉑類藥物的化療，其中1 例生存期超過5 年，該患者行全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術+大網(wǎng)膜切除術+闌尾切除術+盆腔及腹主動脈淋巴結清除術+腫瘤細胞減滅術，術后國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期Ⅲc 期，給予連續(xù)6 個周期紫杉醇（175 mg/m2）+卡鉑（AUC 5）聯(lián)合化療。早期有學者推薦輸卵管癌肉瘤患者術后給予IEP 方案化療，近年來，常用的推薦方案包括卡鉑+異環(huán)磷酰胺、順鉑+異環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺+紫杉醇等[15]。因此，輸卵管癌肉瘤的治療主要以手術為主，最大程度切除原發(fā)及轉移病灶，術后行輔助治療，建議以鉑類為基礎的聯(lián)合化療。

2.4 分析及總結 輸卵管惡性腫瘤術前不易診斷，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已為晚期，且易發(fā)生漏診或誤診。分析該病例術前漏診原因：①臨床癥狀不典型，該患者僅表現(xiàn)為絕經(jīng)后間斷陰道出血2 個月，而多種婦科腫瘤均可有此臨床表現(xiàn)；②根據(jù)宮腔鏡病理結果可以首先診斷為子宮內(nèi)膜癌，但輸卵管惡性腫瘤很少見，雙癌合并更為罕見，初步診斷時不易考慮到；③行宮腔鏡探查宮腔時可見雙側輸卵管開口清晰，無輸卵管口排血、排液等，未聯(lián)想到合并輸卵管惡性腫瘤；④CA125 輕度升高（44.30 U/mL），但CA125 在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、卵巢上皮腫瘤、間皮細胞腫瘤等發(fā)病時均可升高，不具有特異性。

總之，輸卵管癌肉瘤在臨床上十分罕見，術前診斷易首先考慮到常見婦科腫瘤而漏診或誤診，絕經(jīng)后女性出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、下腹疼痛、腹脹或盆腔包塊等臨床癥狀時，結合輔助檢查應提高對輸卵管惡性腫瘤的懷疑，尤其是輸卵管癌肉瘤惡性度高，預后差，尚無明確有效的治療手段，對該疾病的認識仍需進一步學習和研究。