輔助生殖技術(shù)對卵巢惡性和交界性腫瘤致病風(fēng)險的研究進(jìn)展

王霞，朱姝，張會媛，徐煒，王秀麗

輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）中應(yīng)用的卵巢刺激藥物在理論上有誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險，尤其是雌激素依賴性腫瘤[1]。國外學(xué)者在20 世紀(jì)90 年代早期就已經(jīng)關(guān)注到了ART 與女性惡性腫瘤之間的相關(guān)性，并對此進(jìn)行了持續(xù)的隨訪研究[2-4]。這方面的研究存在以下難點：①與不孕相伴隨存在的子宮內(nèi)膜異位癥、排卵障礙和未產(chǎn)等本身就是惡性腫瘤的高危因素，探究是ART 技術(shù)還是這些伴隨因素導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生比較困難；②ART 之后發(fā)生的惡性腫瘤病例為少數(shù)，且這些患者多在ART 之后數(shù)年才發(fā)病，要驗證兩者之間的相關(guān)性比較困難；③由于疾病結(jié)局發(fā)生率低，多數(shù)研究都是病例對照研究或隊列研究，存在著選擇偏倚或回憶偏倚；④早期的研究或多或少存在隨訪時間短、對照組選擇不恰當(dāng)、不孕處理不規(guī)范等因素。近年來，一些學(xué)者通過較好的研究設(shè)計、長期的隨訪、明確不孕類型和輔助生殖方案、選擇合適的對照組、對患癌高風(fēng)險個體單獨評價等措施取得了較好的研究結(jié)果?，F(xiàn)綜合分析1990 年1 月—2020 年6 月在Pubmed、EMBASE 和Cochrane Library 上發(fā)表的有關(guān)ART 與卵巢惡性和（或）交界性腫瘤相關(guān)性的臨床研究共42 項，系統(tǒng)性闡述ART 及不同的促排卵藥物對卵巢惡性腫瘤和交界性卵巢腫瘤（borderline ovarian tumors，BOT）的致病風(fēng)險。

1 ART 對卵巢惡性腫瘤和BOT 的致病風(fēng)險

ART 中的卵巢刺激藥物會引起超生理劑量的雌激素水平和卵巢細(xì)胞的過度增殖，反復(fù)的排卵或穿刺取卵會導(dǎo)致卵巢組織不斷經(jīng)歷損傷和修復(fù)的過程。在此過程中，卵巢上皮細(xì)胞可能發(fā)生突變或使已發(fā)生突變的細(xì)胞增多，這些因素在理論上均具有誘發(fā)卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險[5]。1990 年1 月—2020 年6 月發(fā)表的有關(guān)ART 與卵巢惡性腫瘤和BOT 相關(guān)性的臨床研究主要有42 項（隊列研究30 項，病例對照研究12 項）。雖然多數(shù)研究（27/42，64.3%）均認(rèn)為ART并不增加卵巢惡性腫瘤和BOT 的致病風(fēng)險（見表1），但也有15 項研究（其中隊列研究13 項，病例對照研究2 項；15/42，35.7%）發(fā)現(xiàn)，ART 對卵巢惡性腫瘤和（或）BOT 有潛在的致病風(fēng)險（見表2）。

表1 ART 不增加卵巢惡性腫瘤或BOT 發(fā)病風(fēng)險的研究

表2 ART 增加卵巢惡性腫瘤或BOT 發(fā)病風(fēng)險的研究

1.1 20 世紀(jì)90 年代的研究 1992 年，Whittemore等[33]和Harris 等[34]對美國12 項病例對照研究進(jìn)行了綜合分析，2 篇文獻(xiàn)的納入人群分別為1956 年—1986 年確診的卵巢癌患者2 197 例、對照組8 893 例和1974—1986 年的BOT 患者327 例、對照組4 144 例，根據(jù)分析結(jié)果首次提出ART 存在導(dǎo)致卵巢癌和BOT 的風(fēng)險。1994 年，Rossing 等[35]進(jìn)行了一項隊列研究，對美國1974—1985 年3 837 例不孕女性平均隨訪6.9 年，發(fā)現(xiàn)有11 例患卵巢癌或BOT[預(yù)期值為4.4 例，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（SIR）=2.5，95%CI：1.3～4.5]，由此提出ART 增加了卵巢癌和BOT 的發(fā)病風(fēng)險。1996 年，Shushan 等[36]對以色列1990 年1 月—1993年12 月確診的164 例卵巢癌患者、36 例BOT 患者和408 例對照者進(jìn)行的病例對照研究結(jié)果顯示，促排卵藥物增加了卵巢癌和BOT 的發(fā)病風(fēng)險（OR 分別為1.78 和3.52）。

1.2 2000—2014 年的研究 進(jìn)入21 世紀(jì)后，有關(guān)ART 與卵巢惡性或交界性腫瘤相關(guān)性的研究明顯增多。2003 年，Lerner-Geva 等[37]對以色列在1984—1992年進(jìn)行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）助孕的1 082 例患者進(jìn)行了隊列研究，平均隨訪了6.5 年，發(fā)現(xiàn)21 例確診惡性腫瘤（預(yù)期值為11 例，SIR=1.91，95%CI：1.18～2.91），其中乳腺癌5 例，卵巢癌3 例，宮頸癌3 例，其他惡性腫瘤10 例。因此該研究認(rèn)為IVF 增加了女性患惡性腫瘤（包括卵巢癌）的風(fēng)險。2009 年，Sanner 等[38]對瑞典1961—1975 年2 768 例不孕患者進(jìn)行平均33 年的隨訪，其中1 153 例患者有克羅米芬（clomiphene，CC）和（或）促性腺激素（gonadotropin，Gn）治療史，結(jié)果顯示，與正常人群相比，不孕患者的總體卵巢癌風(fēng)險未增加，但BOT 風(fēng)險顯著增加（SIR=3.61，95%CI：1.45～7.44）。2011 年，van Leeuwen 等[39]進(jìn)行了一項隊列研究，對1983—1995 年荷蘭接受IVF 助孕的19 146例患者平均隨訪14.7 年，對照組為6 006 例未接受IVF 的不孕患者，結(jié)果顯示，與普通人群相比，IVF 組BOT 風(fēng)險增加（SIR=1.76，95%CI：1.16～2.56），卵巢癌風(fēng)險未增加。但是隨著IVF 次數(shù)的增多（≥2 次），15 年后卵巢癌風(fēng)險增加（SIR=3.54，95%CI：1.62～6.72）。接受IVF 助孕的不孕女性與未行IVF 處理的不孕女性相比，卵巢癌和BOT 風(fēng)險均明顯增加（HR分別為2.14 和4.23）。2013 年，Stewart 等[40]的隊列研究結(jié)果也顯示IVF 增加了BOT 的發(fā)病風(fēng)險，該研究對1982—2002 年澳大利亞21 639 例不孕患者平均隨訪16.9 年，發(fā)現(xiàn)31 例患BOT，其中17 例有IVF 助孕史。與未行IVF 助孕的不孕患者相比，行IVF 助孕者的BOT 發(fā)生風(fēng)險顯著增加（HR=2.46，95%CI：1.20～5.04）。2013 年，Stewart 等[41]再次報道，對1982—2002年澳大利亞21 646 例不孕患者平均隨訪17 年發(fā)現(xiàn)，IVF 后已產(chǎn)者的卵巢癌發(fā)生率未見增加，但I(xiàn)VF后未產(chǎn)者的卵巢癌發(fā)生風(fēng)險增加（HR=1.76，95%CI：0.74～4.16）。合并子宮內(nèi)膜異位癥的不孕患者進(jìn)行IVF 后仍未產(chǎn)者，卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險增加至3 倍（HR=3.11，95%CI：1.13～8.57），高于已產(chǎn)者（HR=1.52，95%CI：0.34～6.75）。2013 年，Brinton 等[42]對1994 年9 月—2011 年6 月以色列87 403 例不孕患者進(jìn)行了平均8.1 年的隨訪，最后確診乳腺癌522 例，子宮內(nèi)膜癌41 例，卵巢癌45 例，宮頸原位癌311 例，浸潤性宮頸癌32 例。分析相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，接受IVF助孕的不孕患者與健康對照女性相比，卵巢癌發(fā)生風(fēng)險增加（HR=1.58，95%CI：0.75～3.29），尤其是當(dāng)IVF≥4 次時，卵巢癌風(fēng)險更高（HR=1.78，95%CI：0.76～4.13）。

1.3 2015 年及以后的研究 2015 年，Bj?rnholt 等[43]對1963—2006 年丹麥96 545 例不孕患者平均隨訪11.3 年，發(fā)現(xiàn)142 例患BOT。卵巢刺激藥物沒有增加BOT 發(fā)病風(fēng)險，但孕激素制劑類藥物增加了BOT 風(fēng)險（RR=1.82；95%CI：1.03～3.24），尤其是當(dāng)應(yīng)用孕激素＞4 個周期時，BOT 風(fēng)險更高（RR=2.63；95%CI：1.04～6.64）。2016 年，Kessous 等[44]對1988—2013 年以色列106 031 例產(chǎn)婦（其中4 363 例有不孕治療史）進(jìn)行平均12 年的隨訪，與僅采用誘導(dǎo)排卵的不孕患者及無不孕史的產(chǎn)婦相比，有IVF 助孕史的不孕患者卵巢癌（HR=3.9，95%CI：1.2～12.6）和子宮內(nèi)膜癌（HR=4.6，95%CI：1.4～14.9）的發(fā)病風(fēng)險均增加。2017 年，Reigstad 等[45]對2000—2014 年挪威1 353 724 例育齡期女性進(jìn)行了平均11 年的隨訪，其中ART 治療后未產(chǎn)女性14 645 例，ART 后已產(chǎn)女性41 594 例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ART 增加了已產(chǎn)和未產(chǎn)女性的卵巢癌風(fēng)險（HR 分別為1.37 和2.49）。2018年Williams 等[46]的隊列研究對1991—2020 年在英國行ART 治療的255 786 例不孕患者進(jìn)行平均8.8年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)291 例患原位乳腺癌（預(yù)期為253.3 例，SIR=1.15），405 例患卵巢癌（預(yù)期為291.8例，SIR=1.39），認(rèn)為ART 增加了原位乳腺癌和卵巢癌發(fā)病風(fēng)險，但未增加子宮內(nèi)膜癌及浸潤性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。2019 年，Lundberg 等[47]對1982—2012 年在瑞典初次分娩的1 340 097 名產(chǎn)婦進(jìn)行隊列研究，其中不孕行ART 助孕史者38 025 例，有不孕史但未行ART 治療者49 208 例，其余1 252 864 例產(chǎn)婦無不孕病史。平均隨訪9.5 年后確診卵巢癌991 例，BOT 747 例。與無不孕病史的產(chǎn)婦相比，ART 增加了卵巢癌發(fā)病風(fēng)險（HR=2.43，95%CI：1.73～3.42）和BOT 發(fā)病風(fēng)險（HR=1.91，95%CI：1.27～2.86）。與有不孕史但未接受過ART 助孕的產(chǎn)婦相比，卵巢癌和BOT 發(fā)病風(fēng)險也有增加（HR 分別為1.79 和1.48）。2019 年，丹麥Vassard 等[48]也進(jìn)行了一項隊列研究，對1994—2015 年58 472 例ART 助孕女性和625 330 例正常對照女性平均隨訪了9.7 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ART 增加具有不孕因素女性的卵巢癌風(fēng)險（HR=1.36，95%CI：1.25～1.48），子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者ART 后的卵巢癌風(fēng)險最高（HR=3.78，95%CI：2.45～5.84）。

從以上研究可以看出，隨著ART 技術(shù)的不斷發(fā)展，2009 年以后的研究納入的人群數(shù)量和隨訪時間都明顯增加。1991—2014 年，有關(guān)ART 與卵巢癌和BOT 相關(guān)性的研究共32 項，其中只有9 項（28.12%）研究認(rèn)為兩者之間有相關(guān)性。2015 年至今這方面的研究共10 項，其中6 項（60.0%）研究認(rèn)為ART 相關(guān)藥物或技術(shù)增加了卵巢癌和（或）BOT 的發(fā)病風(fēng)險。這提示在對ART 患者進(jìn)行助孕治療后，需要警惕并長期隨訪這部分患者發(fā)生卵巢癌或BOT 的風(fēng)險。

2 輔助生殖藥物對卵巢惡性腫瘤和BOT 的致病風(fēng)險

ART 中常用的卵巢刺激藥物有促性腺激素（gonadotropin，Gn）、氯米芬（clomiphene，CC）、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）和促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormon，GnRH）類似物[5，49]。孕激素也是ART 的常用藥物[50]。目前有21 項隊列研究和8 項病例對照研究評價了ART 中使用的藥物對卵巢癌的致病風(fēng)險，其中有2 項研究同時評價了對BOT 的風(fēng)險。

2.1 CC 7 項隊列研究和6 項病例對照研究評價了CC 誘發(fā)卵巢癌的風(fēng)險。6 項隊列研究結(jié)果顯示，與未使用CC 的不孕患者相比，CC 并不增加卵巢癌風(fēng)險。一項隊列研究報道使用CC 后未產(chǎn)不孕患者的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險輕度升高（HR=2.49，95%CI：1.30～4.78），采用CC 促排卵后已產(chǎn)者卵巢癌風(fēng)險未見增加（HR=1.37，95%CI：0.64～2.96）[45]。一項病例對照研究納入了11 例卵巢腫瘤患者（6 例卵巢癌，5 例BOT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)CC 增加了卵巢腫瘤發(fā)病風(fēng)險（SIR=2.5，95%CI：1.3～4.5），當(dāng)CC 使用時間超過1 年時，卵巢腫瘤發(fā)病風(fēng)險更高[35]。另一項病例對照研究納入了11 例卵巢癌患者和18 例健康對照，結(jié)果顯示CC 使卵巢癌風(fēng)險輕度增加（OR=1.32，95%CI：0.57～3.01）[36]。瑞典的一項隊列研究結(jié)果顯示，與正常女性相比，ART 使不孕女性的BOT 風(fēng)險增加至3.61 倍（SIR=3.61，95%CI：1.45～7.44）。排卵障礙女性采用CC 治療后患BOT 的風(fēng)險最高（SIR=7.47，95%CI：1.54～21.83）[38]。

2.2 Gn 8 項隊列研究和5 項病例對照研究評價了Gn 誘發(fā)卵巢癌的風(fēng)險。瑞典的一項隊列研究顯示，不孕女性無論是否具有排卵障礙，使用Gn 后卵巢癌風(fēng)險均增加，其中不具有排卵障礙的女性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險增加至5.89 倍（SIR=5.89，95%CI：1.91～13.75），具有排卵障礙的不孕女性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險增加至5.28 倍（SIR=5.28，95%CI：1.70～16.47）[33]。以色列的一項病例對照研究顯示，單用人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）增加了卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險（OR=3.19，95%CI：0.86～11.82），更增加了BOT 的發(fā)病風(fēng)險（OR=9.38，95%CI：1.66～52.08）[36]。

2.3 CC 與Gn 聯(lián)合應(yīng)用 4 項隊列研究和5 項病例對照研究評價了CC 與Gn 聯(lián)合應(yīng)用誘發(fā)卵巢癌的風(fēng)險。其中只有以色列的一項病例對照研究顯示，CC 與Gn 聯(lián)合應(yīng)用時卵巢癌風(fēng)險輕度增加（OR=1.92，95%CI：1.03～3.77）[36]。1 項隊列研究和2 項病例對照研究評價了CC 與Gn 聯(lián)合應(yīng)用對BOT 的風(fēng)險，研究結(jié)果均顯示CC 與Gn 聯(lián)合應(yīng)用并未增加BOT 的致病風(fēng)險[36，38，50]。

2.4 孕激素類藥物 只有一項隊列研究在分析中評價了孕激素對不孕女性卵巢癌的致病風(fēng)險，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)孕激素會增加卵巢癌風(fēng)險[42]。但另一項隊列研究結(jié)果顯示，孕激素增加了BOT，尤其是漿液性BOT 的發(fā)病風(fēng)險（RR=1.82，95%CI：1.03～3.24）。在ART 過程中當(dāng)使用孕激素的時間超過4 個周期時發(fā)病風(fēng)險更高（RR=2.63，95%CI：1.04～6.64）[43]。

2.5 GnRH 類似物 目前尚沒有研究評價ART 中使用的GnRH 類似物對卵巢癌的致病風(fēng)險。有一項隊列研究分析了GnRH 類似物對BOT 的致病風(fēng)險，結(jié)果顯示，GnRH 類似物未增加BOT 發(fā)病風(fēng)險[10]。

3 結(jié)語與展望

從人工授精技術(shù)開始，ART 用于治療人類不孕癥已有200 多年的歷史。近40 多年來IVF-ET 技術(shù)的快速發(fā)展極大地推動了ART 技術(shù)在不孕癥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，成為人類發(fā)展史上非常重要的里程碑。全球現(xiàn)每100 名出生嬰兒中至少就有1 例是依靠ART 獲得的[2]。隨著現(xiàn)代社會男、女性不孕癥發(fā)病率的不斷上升，這一數(shù)字將會繼續(xù)增加。ART 為解決不孕不育的難題做出了巨大貢獻(xiàn)，為廣大患者和家庭帶來了希望和幸福，對人類和社會具有積極作用[51-52]。但對于ART 誘發(fā)卵巢惡性或交界性腫瘤的潛在風(fēng)險也需要引起警惕。目前，多數(shù)研究認(rèn)為ART 并不增加卵巢癌和BOT 的致病風(fēng)險，但也有部分研究認(rèn)為ART 存在著誘發(fā)卵巢癌或BOT 的潛在風(fēng)險，尤其是2015 年以來的研究對此多呈肯定態(tài)度。由于輔助生殖的特殊性，ART 與惡性腫瘤之間的研究難以開展雙盲隨機(jī)對照研究，目前所得到的均為病例對照研究和隊列研究結(jié)果。對于ART 與卵巢癌和BOT之間的相關(guān)性，還需要長期、大樣本的隨訪和評估。基于目前研究得到的結(jié)論，在廣泛開展ART 工作時建議做到以下幾點：①對不孕患者在ART 前進(jìn)行全面的身體健康檢查，必要時包括胃、腸鏡等檢查；②盡量選擇低劑量最優(yōu)化的促排卵方案；③ART 之后無論是否成功妊娠和生育，都需要對這部分女性進(jìn)行長期的隨訪和觀察，囑咐其定期進(jìn)行全面的身體健康檢查。