支氣管肺發(fā)育不良診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展

李睿雯綜述 史 源審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/兒科研究所 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，是由多種因素、多種機(jī)制引起的慢性肺疾病。近30 年來，隨著圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，極早產(chǎn)兒及超早產(chǎn)兒存活率顯著提高，BPD發(fā)病率有上升趨勢(shì)。由于BPD患兒需要長期氧療，住院時(shí)間長，易出現(xiàn)反復(fù)感染、喂養(yǎng)困難及生長發(fā)育遲緩等問題，其生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后均不理想[1]。而由于現(xiàn)有的BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)無法可靠地確定以及評(píng)估BPD的嚴(yán)重程度，致BPD的臨床診療無明顯進(jìn)展。本文闡述BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展歷史及研究進(jìn)展。

1 “經(jīng)典型”BPD及其診斷標(biāo)準(zhǔn)

BPD 是1967 年由 Northway 等[2]首次報(bào)道并命名的一種具有獨(dú)特的臨床、組織學(xué)及影像學(xué)特征的早產(chǎn)兒常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，又稱新生兒慢性肺病。在20 世紀(jì)70 年代，Northway 等提出最早的BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有機(jī)械通氣史，持續(xù)氧依賴至生后28～30 天，胸片可見囊泡影，出現(xiàn)肺不張、肺氣腫等異常[2]。其特點(diǎn)總結(jié)為：①發(fā)生于極早產(chǎn)兒或超早產(chǎn)兒；②出生即有嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）；③經(jīng)過積極機(jī)械通氣治療、暴露于高濃度氧中；④持續(xù)輔助用氧超過28 天；⑤胸部X 片提示存在慢性肺損傷。這種 BPD 又稱為“經(jīng)典型”或“舊”BPD[3]，其標(biāo)準(zhǔn)可以體現(xiàn)肺發(fā)育不成熟、急性肺損傷以及損傷之后的異常修復(fù)等BPD發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。在Northwayd 的基礎(chǔ)上，1979 年Tooely 等[4]提出了BPD 臨床診斷的定義：生后30 天時(shí)仍有氧依賴，并存在：①吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）＞21%；②胸片提示有肺損傷；③血?dú)夥治龀霈F(xiàn)二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）<60 mmHg 或PaCO2>45 mmHg；以上3 項(xiàng)出現(xiàn)任意1 項(xiàng)即可診斷為BPD。同年，Bancalari等[5]提出更為嚴(yán)格的BPD定義：生后第1 周需機(jī)械通氣>3 天且給氧>28 天；有慢性肺損傷的臨床表現(xiàn)及存在肺影像學(xué)的持續(xù)病變。60～70年代BPD 診斷主要強(qiáng)調(diào)臨床及影像學(xué)證據(jù)提示存在的氧依賴以及肺損傷，具有一定的臨床診斷實(shí)用意義，在當(dāng)時(shí)被廣泛使用。但這些標(biāo)準(zhǔn)建立在RDS 發(fā)病基礎(chǔ)上，是單一的診斷框架，不能體現(xiàn)對(duì)病情嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估。1988年Shennan等[6]為對(duì)BPD遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行更好評(píng)估，將診斷標(biāo)準(zhǔn)修正為：校正胎齡（postmenstrual age，PMA）36周仍需要持續(xù)氧依賴并伴有胸片異常。但是以上這些標(biāo)準(zhǔn)都沒有對(duì)BPD嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。

2 “新型”BPD出現(xiàn)

近半個(gè)世紀(jì)，隨著圍生醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是產(chǎn)前激素、生后表面活性物質(zhì)的應(yīng)用，和機(jī)械通氣等技術(shù)的進(jìn)步，極早產(chǎn)兒及超早產(chǎn)兒的生存率顯著提升，此時(shí) BPD 的定義及流行病學(xué)特征也發(fā)生了改變，出現(xiàn)“新型”BPD[7]，其臨床特征可概括為：①與早期BPD 患兒相比，體質(zhì)量更低，胎齡多<29 周；②可繼發(fā)于多種早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病，不再以RDS為主；③當(dāng)存在原發(fā)疾病時(shí)，BPD 患兒的早期癥狀通常會(huì)被原發(fā)疾病掩蓋或者難以區(qū)分，出生時(shí)部分患兒無需給氧或僅需要低濃度氧，后逐漸出現(xiàn)氧依賴，PMA>36 周后仍不能停氧；④病理上與“經(jīng)典型”BPD有本質(zhì)區(qū)別，主要表現(xiàn)為肺泡數(shù)目減少及肺部微血管發(fā)育不良，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)血管及氣道重構(gòu)，而肺泡及氣道損傷相對(duì)輕，肺纖維化程度低；⑤影像學(xué)檢查特征不典型，既往經(jīng)典型 BPD 早期無特殊變化，僅僅出現(xiàn)肺氣腫及肺部紋理毛玻璃樣改變，胸部 CT 有多發(fā)間質(zhì)性病變和肺氣腫、氣儲(chǔ)留的表現(xiàn)[8-9]。極早產(chǎn)兒存活率的提升、技術(shù)手段的革新如新生兒護(hù)理和高流量鼻導(dǎo)管等的發(fā)展及“新型”BPD 的出現(xiàn)使既往的BPD診斷不再適用，臨床需要更新標(biāo)準(zhǔn)以對(duì)BPD嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

3 NICHD標(biāo)準(zhǔn)及分度

2000年美國國家兒童和人類發(fā)展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）等機(jī)構(gòu)共同主辦了研討會(huì)，形成了對(duì)BPD的新共識(shí)。2001 年，NICHD 發(fā)表共識(shí)對(duì)BPD 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了進(jìn)一步更新，用“BPD”代替“CLD”，并提出BPD的嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。新定義為任何氧依賴[吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）>21%]>28天的新生兒均可診斷為BPD，而胸部X片不再作為病情嚴(yán)重程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；并且基于氧依賴的判斷和不同類型的呼吸支持措施，BPD被分為輕、中、重3個(gè)程度[10]：吸氧至少28 d，對(duì)于出生胎齡<32 周者，在PMA 36周或出院時(shí)進(jìn)行評(píng)估；出生胎齡≥32周者生后56天或出院時(shí)評(píng)估：①不需吸氧者為輕度；②需吸氧，F(xiàn)iO2<0.30為中度；③需吸氧，F(xiàn)iO2≥0.30或需正壓通氣者為重度，2001 NICHD 診斷標(biāo)準(zhǔn)到目前仍被廣泛使用。

其后，針對(duì)BPD 的診斷及分級(jí)的討論從未中斷，2003 年Walsh 還提出了BPD 的“生理學(xué)定義”，補(bǔ)充了對(duì)氧依賴的進(jìn)一步界定：FiO2>30%時(shí)可以確定為BPD，而對(duì)FiO2<30%作為不確定BPD。對(duì)于后者應(yīng)做“空氣挑戰(zhàn)測試”，通過空氣吸入維持基本的血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）指標(biāo)，若維持時(shí)間<60分鐘，可診斷為BPD[11]。2015 年，Poindexter 一項(xiàng)大型、多中心的PROP觀察性隊(duì)列研究[12]，采用了1988 Shennan、2001 NICHD以及2004“生理學(xué)定義”對(duì)765例早產(chǎn)兒進(jìn)行分組評(píng)估，三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)下早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率分別為40.8%、58.6%和32.0%，差異顯著，對(duì)肺發(fā)育遠(yuǎn)期結(jié)局的預(yù)測價(jià)值均不高[13]，而不依賴影像學(xué)診斷，則會(huì)出現(xiàn)與其他呼吸系統(tǒng)疾病難以鑒別，對(duì)遠(yuǎn)期結(jié)局預(yù)測缺乏特異性[14-15]；采用PMA 36周進(jìn)行評(píng)估，但36周并非肺完全成熟的時(shí)期，在廣泛高流量鼻導(dǎo)管吸氧的基礎(chǔ)上，采用40周PMA與36周PMA的結(jié)果差異同樣頗大[16-17]。因此現(xiàn)有的BPD 標(biāo)準(zhǔn)仍不能對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行充分分類，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行BPD 研究，不論是發(fā)病機(jī)制還是治療，都無法得到有效提升。

4 Rosemary標(biāo)準(zhǔn)

2018 年Rosemary 等修改并更新了2001 NICHD標(biāo)準(zhǔn)，提出了新的BPD 診斷及分級(jí)框架，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：出生胎齡<32周的早產(chǎn)兒在PMA 36周時(shí)仍依賴不同程度的FiO2和呼吸支持手段≥3天，并且有影像學(xué)資料證實(shí)存在肺間質(zhì)病變，即可診斷為BPD。此標(biāo)準(zhǔn)考慮到了肺組織病理改變，加入了影像學(xué)診斷，在BPD分級(jí)時(shí)，根據(jù)用氧方式及吸氧濃度的不同，用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)代替之前的輕、中、重度BPD：Ⅰ級(jí)為低用氧濃度（<30%）的頭罩吸氧、經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）,經(jīng)鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）或鼻導(dǎo)管吸氧；Ⅱ級(jí)為更高用氧濃度的無創(chuàng)通氣模式及低用氧濃度（<21%）的有創(chuàng)正壓通氣模式；Ⅲ級(jí)為高用氧濃度（≥21%）的有創(chuàng)正壓通氣模式及NCPAP、NIPPV ≥3L/min的或鼻導(dǎo)管吸氧模式。以此細(xì)分確保臨床醫(yī)師討論病情或與家屬溝通時(shí)能采用更客觀的分級(jí)表達(dá)[18]（表1）。

2018 Rosemary 的標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估時(shí)間統(tǒng)一設(shè)定為PMA 36 周，增加新的無創(chuàng)輔助通氣模式，并將通氣方式與不同氧濃度需求緊密聯(lián)系，將分類細(xì)化。2020年，浙江大學(xué)一項(xiàng)回顧性研究，將157 例早產(chǎn)兒按照2001 NICHD 標(biāo)準(zhǔn)及2018 Rosemary 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組比較其差異性，發(fā)現(xiàn)符合2018 標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ級(jí)分度的早產(chǎn)兒總用氧時(shí)間、正壓通氣、氣管插管持續(xù)時(shí)間均明顯長于符合2001 NICHD 標(biāo)準(zhǔn)中度分級(jí)BPD 患兒，2018 Rosemary標(biāo)準(zhǔn)下的Ⅱ、Ⅲ級(jí)BPD患兒的病死率也明顯高于符合2001NICHD標(biāo)準(zhǔn)下的中重度BPD患兒，在并發(fā)癥上，2018 Rosemary 標(biāo)準(zhǔn)下的Ⅲ及ⅢA 度患兒肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率又明顯高于2001NICHD標(biāo)準(zhǔn)下的重度BPD患兒?？紤]2001NICHD標(biāo)準(zhǔn)未納入的一部分早期因呼吸系統(tǒng)疾病死亡的早產(chǎn)兒可能是其重度BPD的一部分，提出2001NICHD標(biāo)準(zhǔn)存在中重度BPD患兒的漏診或分度不準(zhǔn)確，重度BPD患兒的病死率及并發(fā)癥率被低估。而2018 Rosemary標(biāo)準(zhǔn)在分度標(biāo)準(zhǔn)能在上述方面彌補(bǔ)2001NICHD標(biāo)準(zhǔn)的不足和局限性[19]。但2018 Rosemary標(biāo)準(zhǔn)的定義中提出了納入影像學(xué)改變，分類時(shí)卻依然使用氧依賴標(biāo)準(zhǔn)，并未按照影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行劃分，且通氣方式分類較多，使用上不夠方便簡潔。

表1 BPD分級(jí)2018年Rosemary標(biāo)準(zhǔn)

5 Jensen標(biāo)準(zhǔn)

2019 年，Jensen 等[20]對(duì)2001 年NICHD 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修正，通過多中心的2 677 例早產(chǎn)兒分組評(píng)估，對(duì)不同流量的鼻導(dǎo)管吸氧、有創(chuàng)機(jī)械通氣和PMA 36 周已停氧等情況定義為不同的BPD 分級(jí)，比較18 種修正后的BPD 診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期呼吸結(jié)局的預(yù)測能力。研究發(fā)現(xiàn)，最佳的BDP 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：不考慮用氧濃度的情況下，如果沒有呼吸支持則為無BPD，鼻導(dǎo)管吸氧氧流量≤2 L/min為Ⅰ級(jí)BPD，鼻導(dǎo)管吸氧氧流量>2 L/min或無創(chuàng)機(jī)械通氣支持為Ⅱ級(jí)BPD，有創(chuàng)機(jī)械通氣支持為Ⅲ級(jí)BPD。該標(biāo)準(zhǔn)能夠預(yù)測81%的早產(chǎn)兒死亡和嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生（表2）。至今未見2019Jensen標(biāo)準(zhǔn)下遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)研究。

表2 BPD分級(jí)2019年Jensen標(biāo)準(zhǔn)

6 優(yōu)勢(shì)與不足

經(jīng)過20 世紀(jì)60～80 年代的基礎(chǔ)歸納，逐步形成21 世紀(jì)以來系統(tǒng)的BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)初步總結(jié)歸納上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，以胎齡＜32 周早產(chǎn)兒生后氧依賴第28 天及PMA 36 周為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估（表3），比較分析2001 NICHD標(biāo)準(zhǔn)、2018 Rosemary標(biāo)準(zhǔn)及2019 Jensen標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì)及不足。

目前2001NICHD標(biāo)準(zhǔn)仍然是最廣泛使用的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)目前的BPD指南也是以2001NICHD標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)，其優(yōu)勢(shì)為診斷節(jié)點(diǎn)早，分型簡單、快速，適合國內(nèi)各地區(qū)醫(yī)療水平差距較大的現(xiàn)實(shí)，可以早期對(duì)BPD 患兒進(jìn)行呼吸管理及藥物治療，但其分型簡單，對(duì)于用氧濃度及呼吸支持模式劃分的欠缺使其對(duì)BPD患兒遠(yuǎn)期結(jié)局預(yù)測缺乏特異性，對(duì)BPD機(jī)制及治療的研究提升有較大的阻礙。2018 Rosemary 標(biāo)準(zhǔn)與2019 Jensen標(biāo)準(zhǔn)與均是在2001NICHD標(biāo)準(zhǔn)之上進(jìn)行補(bǔ)充和發(fā)散，以PMA36周作為診斷及分類的節(jié)點(diǎn)，適合統(tǒng)籌研究，且二者均將通氣方式與氧濃度結(jié)合進(jìn)行細(xì)分，2018 Rosemary 標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了機(jī)械通氣與中重度BPD 患兒之間的關(guān)系，并將PMA 36 周內(nèi)因呼吸衰竭死亡者納入中重度分類，擴(kuò)大了BPD 患兒納入數(shù)量，能夠彌補(bǔ)2001NICHD標(biāo)準(zhǔn)在中重度BPD患兒分類上的不足和局限性，有利于BPD研究及流行病學(xué)數(shù)據(jù)的完整，但2018標(biāo)準(zhǔn)中呼吸模式及用氧濃度分級(jí)維度較多，使用較復(fù)雜，在國內(nèi)，部分發(fā)達(dá)地區(qū)開始使用2018標(biāo)準(zhǔn)，以期更好地進(jìn)行科研及統(tǒng)計(jì)，且2018標(biāo)準(zhǔn)中提出了影像學(xué)評(píng)估，但標(biāo)準(zhǔn)中未體現(xiàn)影像學(xué)分度，屬于全面性上的不足。2019Jensen標(biāo)準(zhǔn)在2018標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上放棄使用影像學(xué)評(píng)估，在呼吸模式的分類上較2018標(biāo)準(zhǔn)更精簡，但就流行病學(xué)的意義 2018 Rosemary更強(qiáng)，就目前為止，國內(nèi)臨床診斷及流行病學(xué)研究，均傾向于應(yīng)用2018 Rosemar標(biāo)準(zhǔn)[21]。最后，由于此兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用較2001標(biāo)準(zhǔn)少，相關(guān)研究仍然缺乏，其對(duì)于BPD 患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值尚需更多隨訪性資料來檢驗(yàn)。

表3 BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)比較

在新生兒呼吸支持時(shí)，應(yīng)用無創(chuàng)呼吸支持可以有效減少氣管插管和機(jī)械通氣的發(fā)生率以及BPD 發(fā)病率已得到廣泛共識(shí)[22-23]。2018標(biāo)準(zhǔn)將高流量鼻導(dǎo)管吸氧和其他無創(chuàng)通氣治療并列一起，但兩者之間在早期治療早產(chǎn)兒呼吸困難和減少拔管失敗的有效性差異上仍存有爭議[24-27]。此外，在其他無創(chuàng)通氣方式上，1971年開始應(yīng)用的NCPAP已在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。而無創(chuàng)的NIPPV在NCPAP的基礎(chǔ)上增加了呼吸支持的力度，減少了呼吸肌疲勞，能達(dá)到良好的氣體交換，降低發(fā)生二氧化碳潴留的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合NCPAP和同步間歇指令通氣的特點(diǎn)，被認(rèn)為是NCPAP 的增強(qiáng)版本。迄今為止，有許多關(guān)于NIPPV 和NCPAP 療效比較的臨床隨機(jī)對(duì)照研究和meta分析，主要集中在RDS研究方向。在BPD發(fā)生率方面，2013年一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明：與NCPAP相比較，NIPPV并沒有有效降低插管率和BPD 發(fā)生率[28]，但仍存在一些微妙但是重要的差異性，NCPAP 和NIPPV 降低新生兒BPD 發(fā)生率是否具有差異性依然有待于進(jìn)一步的闡明。不同無創(chuàng)通氣模式在BPD嚴(yán)重程度上可能存在一定差異性，因此，針對(duì)BPD的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍需在不斷的臨床與實(shí)驗(yàn)研究中改進(jìn)與完善。

綜上，BPD的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，均是以BPD患兒給氧模式及用氧濃度為基礎(chǔ)，進(jìn)行嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估，隨著臨床診療及科研的發(fā)展，原有的標(biāo)準(zhǔn)無法滿足當(dāng)前的臨床診療及科研需要，新提出的標(biāo)準(zhǔn)也有各自的局限性，例如在2018 Rosemary標(biāo)準(zhǔn)中有涉及影像學(xué)診斷的標(biāo)準(zhǔn)，卻未能就此進(jìn)行分級(jí)描述。因此，針對(duì)BPD的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)展方向應(yīng)在氧濃度分類的基礎(chǔ)上，結(jié)合如影像學(xué)、病理學(xué)等多方面的判斷標(biāo)準(zhǔn)，形成綜合的分級(jí)體系。