參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、血管內(nèi)皮功能的臨床效果

李棟山

（武威市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 武威 733000）

急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，ACIS）是神經(jīng)內(nèi)科的一種多發(fā)病，臨床可見(jiàn)出血性、缺血性、混合性三種類型，其中以ACIS 最常見(jiàn)，占比60%～80%，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量[1-2]。Alkagiet[3-4]等研究結(jié)果認(rèn)為，血小板聚集性黏附、動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊的形成后的破裂、血管內(nèi)脂質(zhì)沉積等因素均能夠?qū)е卵芄芮华M窄，甚至直接堵塞，是ACIS 發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。針對(duì)ACIS，目前西醫(yī)臨床多予以溶栓、抗凝、抗血小板聚集、神經(jīng)保護(hù)劑等藥物進(jìn)行對(duì)癥處理，但效果并不理想，后遺癥發(fā)生率仍居高不下，且部分患者出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的不可逆損害[5]。近年來(lái)相關(guān)研究報(bào)道證實(shí)，部分中藥在抗血栓、修復(fù)受損神經(jīng)干細(xì)胞、促進(jìn)血管新生、改善血液微循環(huán)、促進(jìn)血管新生、降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等方面藥理效果突出，為臨床研究所青睞[6-7]。參麥注射液作為中藥制劑，功在益氣養(yǎng)陰，被證實(shí)有改善腦組織能量代謝、改善血供、抗凝、減少血栓形成等藥理作用；燈盞花素注射液的主要有效成分為燈盞花乙素，能夠有效抗血管收縮，降低腦動(dòng)脈張力，改善腦部血供。本次研究參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液治療氣虛血瘀證ACIS 患者的臨床療效，及氣虛血瘀證ACIS 患者對(duì)神經(jīng)功能、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取武威市中醫(yī)醫(yī)院于2018 年1 月至2019 年10 月收治的90 例急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各45例。其中對(duì)照組男性28 例，女17 例；年齡44-76歲，平均年齡（65.40+4.36）歲；發(fā)病至入院時(shí)間（13.26±2.71）h；體質(zhì)量指數(shù)（23.53±2.20）kg/m2；發(fā)病類型：局灶型梗死29 例，大面積梗死10 例，腦干梗死6 例，合并糖尿病者9 例，合并冠心病者16 例，合并高血壓者有31 例。觀察組男行26 例，女性19例；年齡43-75 歲，平均年齡（63.28+3.89）歲；發(fā)病至入院時(shí)間（14.11±2.56）h；體質(zhì)量指數(shù)（23.28±2.14）kg/m2；發(fā)病類型：局灶型梗死25 例，大面積梗死9 例，腦干梗死11 例；合并糖尿病者12 例；合并冠心病者14 例，合并高血壓者有32 例。2 組患者的性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、發(fā)病類型、合并癥等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)腦血管病學(xué)組制定的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]中有關(guān)急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中有關(guān)中風(fēng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及氣虛血瘀證的癥狀確診：患者多見(jiàn)偏身麻木，半身不遂，口中流涎，口舌歪斜，言語(yǔ)蹇澀或不語(yǔ)，氣短懶言，心悸，自汗出，便溏，舌質(zhì)暗淡，苔薄白，脈沉細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）首次發(fā)??；（2）發(fā)病至入院時(shí)間≤48h；（3）出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損；（4）經(jīng)MRI 或CT 檢查無(wú)腦出血；（5）出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害相關(guān)癥狀，符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（6）有梗死責(zé)任病灶；（7）無(wú)嚴(yán)重自身免疫缺陷疾??；（8）意識(shí)清晰，可配合治療及護(hù)理；（9）患者及家屬簽署研究知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）心、肺、肝、腎等臟器功能不全者；（2）出血性病變者；（3）合并有惡性腫瘤、全身感染、自身免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙、內(nèi)分泌及代謝性疾病者；（4）血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 者；（6）至入院前近1月內(nèi)有使用抗凝、抗血栓等藥物治療者；（7）辨證為其他中醫(yī)證型者。

1.5 治療方法

1.5.1 一般治療

2 組患者入院后給予心電監(jiān)護(hù)，低流量面罩吸氧，保持呼吸道通暢，給予營(yíng)養(yǎng)支持藥物、抗感染藥物等一般性治療，同時(shí)對(duì)合并有糖尿病、冠心病、高血壓者給予降糖藥、營(yíng)養(yǎng)心肌藥物、降顱內(nèi)壓藥物等對(duì)癥處理。

1.5.2 對(duì)照組

在一般治療的基礎(chǔ)上給予奧扎格雷鈉氯化鈉注射液(商品名：奧辛康，石家莊四藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：100mL/瓶，生產(chǎn)批號(hào)：10970307) 靜脈滴注，100mL/次，2 次/d；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：r49772) 口服，10mg/次，1 次/d，睡前服用；阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：1708007，規(guī)格：100mg/片），200mg/次，1 次/d。1周為1 個(gè)療程，共治療4 個(gè)療程。

1.5.3 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用參麥注射液聯(lián)合燈盞花素治療，參麥注射液（杭州正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：50mL/支，生產(chǎn)批號(hào)：170908012，181115050）50mL 用5%葡萄糖注射液250mL 稀釋后靜脈滴注，1 次/d；燈盞花素注射液（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：20mg/5mL，5mL/支，生產(chǎn)批號(hào)：171003C1）15mL，用500mL 10%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，1 次/d。1 周為1 個(gè)療程，共治療4 個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 功能性指標(biāo)

參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[10]評(píng)定2 組患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況（0-42 分），評(píng)分越高，表示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。

1.6.2 影像學(xué)指標(biāo)

采用Philips 彩色多普勒超聲顯像儀（荷蘭皇家飛利浦電子集團(tuán)生產(chǎn)，型號(hào)：IU22 型）檢測(cè)2 組患者治療前后頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)及斑塊面積，探頭頻率設(shè)定在8～12MHz 之間。

1.6.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定2 組患者治療前后外周血清中6-酮-前列腺素1α（6-ketoprostaglandin1α，6-keto-PGF1α）、血栓素B2（Thromboxycin B2，TXB2）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）等血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平變化，以上指標(biāo)委托XX 醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[9]擬定：

1）痊愈：臨床癥狀消失，影像學(xué)檢查顯示正常，NIHSS 評(píng)分降低91%～100%；2）顯效：臨床癥狀、影像學(xué)檢查改善明顯，NIHSS 評(píng)分降低40%～90%；有效：臨床癥狀、影像學(xué)檢查有所好轉(zhuǎn)，NIHSS 評(píng)分降低15%～39%；無(wú)效：臨床癥狀、影像學(xué)檢查基本無(wú)改變，NIHSS 評(píng)分＜15%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究數(shù)據(jù)采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用例或率（%）表示；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，符合正態(tài)分布和方差齊性組間對(duì)比用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，進(jìn)行t檢驗(yàn)；不同時(shí)間點(diǎn)比較用F 檢驗(yàn)，雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療結(jié)束后，觀察組總有效率88.89%，明顯高于對(duì)照組的71.11%，2 組患者臨床療效比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組患者臨床治療效果比較（例）

2.2 NIHSS 評(píng)分比較

治療前，2 組患者NIHSS 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療結(jié)束后，觀察組NIHSS 評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，同一時(shí)間點(diǎn)（治療后2 周、治療后4周）組間對(duì)比，觀察組NIHSS 評(píng)分與對(duì)照組相比明顯降低，2 組患者NIHSS 評(píng)分比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組患者NIHSS 評(píng)分比較（,分）

表2 2 組患者NIHSS 評(píng)分比較（,分）

2.3 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊比較

治療前，2 組患者IMT 厚度與斑塊面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療結(jié)束后，觀察組IMT厚度與斑塊面積與對(duì)照組比較顯著縮小，2 組患者IMT 厚度與斑塊面積比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組患者IMT 厚度與斑塊面積對(duì)比（）

表3 2 組患者IMT 厚度與斑塊面積對(duì)比（）

注：# 表示與對(duì)照組比較，P＜0.05；* 表示與同組治療后比較，P＜0.05。

2.4 血管內(nèi)皮功能比較

治療前，2 組患者6-keto-PGF1α、TXB2、NO、ET水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療結(jié)束后，觀察組6-keto-PGF1α、TXB2、NO、ET 水平改善優(yōu)于對(duì)照組，2 組6-keto-PGF1α、TXB2、NO、ET 水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組患者6-keto-PGF1α、TXB2、NO、ET 水平比較 （）

表4 2 組患者6-keto-PGF1α、TXB2、NO、ET 水平比較 （）

注：# 表示與對(duì)照組比較，P＜0.05；* 表示與同組治療后比較，P＜0.05。

3 討論

ACIS 是臨床常見(jiàn)的腦血管疾病，缺血引起的神經(jīng)元損傷是致殘的主要原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的脫落及破裂是ACIS 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。不穩(wěn)定型動(dòng)脈硬化斑塊的脂質(zhì)核心加大，且表面纖維帽較薄，斑塊更易突然破裂出血，從而激活凝血機(jī)制形成動(dòng)脈血栓，最終引起局部腦組織血流灌注減少或中斷，腦細(xì)胞缺血、缺氧，進(jìn)而腦細(xì)胞變性、壞死，腦軟化。因此，早期發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊并加以干預(yù)對(duì)于防治急性腦梗死、降低臨床腦血管疾病的致死率與致殘率具有重要意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ACIS 屬于“中風(fēng)”的范疇，好發(fā)于中老年人群，患者由于久病勞傷、年老體弱、飲食不節(jié)、情志不暢等原因?qū)е屡K腑功能下降，脾胃運(yùn)化無(wú)力，氣血生化不足，心脈行血無(wú)力，氣虛則血瘀，則瘀滯于脈絡(luò)，使腦脈失養(yǎng)引發(fā)本病[12]。所以，筆者認(rèn)為氣虛血瘀是ACIS 病因病機(jī)，因此治療上筆者以行氣化瘀為治則治法。參麥注射液源于《千金要方》之生脈散，以人參、麥冬為主要藥物組方，功在益氣養(yǎng)陰、扶正固脫，是目前臨床已經(jīng)成熟應(yīng)用的中藥制劑。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，參麥注射液通過(guò)抗凋亡的作用而減輕神經(jīng)細(xì)胞缺血損傷；參麥注射液具有改善腦組織能量代謝、抑制缺血后腦組織炎癥因子表達(dá)以及改善腦組織血供、抑制血管痙攣的發(fā)生，顯著增強(qiáng)腦組織的SOD 活性，保護(hù)缺血再灌注腦組織損傷；還改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)障礙，減少血小板聚集，降低血小板活化，減少血栓形成，從而達(dá)到改善腦血流循環(huán)及抗凝作用[13]。燈盞花注射液則以燈盞花乙素為主要有效成分，提取自菊科植物短葶飛蓬的燈盞花，藥理研究證實(shí)其能夠有效抗血管收縮，降低腦動(dòng)脈張力，改善腦部血供，舒張腦血管，提高血腦屏障通透性，還能發(fā)揮一定程度的改善血液黏滯度、激活纖溶系統(tǒng)、增加纖溶活性、抑制血小板、紅細(xì)胞聚集、降解纖維蛋白原等功效，還能減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，有效減少腦梗死患者損傷體積、具有顯著腦組織保護(hù)功能[14]。結(jié)合本文研究結(jié)果分析可知，采用參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液協(xié)同治療的ACIS 觀察組患者的臨床療效更突出(P＜0.05)，腦神經(jīng)功能改善更為明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低（P＜0.05），這說(shuō)明，參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液治療ACIS 更利于修復(fù)受損的神經(jīng)功能，且用藥安全性高，其效果優(yōu)于單純的西醫(yī)治療。

有研究指出[15]，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊尤其是不穩(wěn)定斑塊脫落堵塞血管是腦梗死的主要致病因素，而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及不穩(wěn)性與內(nèi)皮損傷、炎細(xì)胞的浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激等因素密切相關(guān)。其中，腦組織缺血缺氧等多種刺激導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)。因此筆者在本次研究中以IMT 厚度和斑塊面積作為評(píng)價(jià)急性腦卒中患者動(dòng)脈硬化的客觀指標(biāo)，并以血清中6-keto-PGF1α、TXB2、NO、ET 等血管內(nèi)皮功能因子水平的變化觀察中西藥聯(lián)用對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響。用藥前，ACIS 患者血清中TXB2、ET 水平異常升高，6-keto-PGF1α、NO 水平則降低?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦組織處于缺氧缺血狀態(tài)時(shí)，血漿TXB2、6-Keto-PGF1α水平異常是導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成的重要始動(dòng)因素，二者可有效反映血小板聚集狀態(tài)，是血小板分解形成的不穩(wěn)定型代謝產(chǎn)物[16]。NO、ET 作為由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一對(duì)效應(yīng)相反的血管活性物質(zhì)，共同參與調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張，維持著正常的血管內(nèi)皮功能，ACIS 患者缺血后內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，可使NO 合成和釋放減少、ET 合成與釋放增多，增加局部血管阻力，導(dǎo)致組織缺血缺氧損傷[17]；結(jié)合研究結(jié)果分析可知，參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液治療的ACIS 患者IMT 及斑塊面積均較治療前減小更明顯，血管內(nèi)皮功能指標(biāo)TXB2、ET 合成與釋放明顯下降，6-keto-PGF1α、NO 合成和釋放則明顯增加（P＜0.05），可見(jiàn)，參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液協(xié)同治療更利于緩解頸動(dòng)脈硬化，減小和穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊，其原因與可維護(hù)ET/NO 的平衡狀態(tài)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、提高內(nèi)皮細(xì)胞抗損傷能力密切相關(guān)。

綜上所述，參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液治療ACIS 患者協(xié)同作用滿意，利于縮小和穩(wěn)定硬化斑塊，減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化，減少血管內(nèi)皮功能障礙，從而修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，且用藥安全性高，有一定的臨床推廣運(yùn)用價(jià)值。