不同入路溶栓治療對混合型DVT患者細(xì)胞黏附分子的影響分析 *

霍艷兵，彭 琪，彭星華，趙忠良

(河北省邯鄲市第一醫(yī)院血管外科 056002)

深靜脈血栓形成(DVT)是一種血管阻塞、靜脈回流障礙性疾病，多見于下肢，人群年發(fā)病率0.1%～1.0%，且逐年升高。目前認(rèn)為[1]，下肢DVT多與左髂靜脈壓迫綜合征有關(guān)，包括周圍型、中央型、混合型。急性混合型下肢DVT的臨床治療主要以清除血栓、預(yù)防血栓蔓延與肺栓塞、深靜脈血栓形成后綜合征(postthrombotic syndrome，PTS)等為主。經(jīng)導(dǎo)管接觸溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)是應(yīng)用溶栓導(dǎo)管置入血栓內(nèi)，并經(jīng)溶栓導(dǎo)管注射尿激酶使血栓溶解，可避免藥物流失，局部血藥濃度相對更高，且溶栓面積較大，其與抗凝治療聯(lián)合已成為急性DVT的首選治療方案[2]。CDT的溶栓效果受不同入路方式的影響[3]，目前以經(jīng)健側(cè)股靜脈穿刺、切開或經(jīng)皮小隱靜脈穿刺等較常見，經(jīng)皮穿刺脛前或脛后靜脈的報道較少。但有研究報道，經(jīng)皮穿刺脛前或脛后靜脈導(dǎo)管溶栓治療下肢DVT可最大程度減少瓣膜損傷[4]。血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(Pecam-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(Vcam-1)與DVT發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)，Pecam-1、Vcam-1表達(dá)程度越高，DVT風(fēng)險越大。但血清Pecam-1與Vcam-1表達(dá)與溶栓效果的影響研究卻鮮有研究。本研究以165例混合型DVT患者為例，探討不同入路溶栓治療對血清Pecam-1與Vcam-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年1月至2018年2月收治的165例下肢混合型DVT患者為研究對象。參考《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專家共識(第2版)》并結(jié)合患者個體化體征情況選擇入路方式，其中56例經(jīng)健側(cè)股靜脈穿刺置管(A組)，59例經(jīng)患側(cè)小隱靜脈穿刺置管(B組)，50例患側(cè)經(jīng)皮穿刺脛前或脛后靜脈置管(C組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)下肢深靜脈造影明確為下肢混合型DVT；(2)年齡18～75歲；(3)病程在2周內(nèi)；(4)無抗凝溶栓與介入手術(shù)禁忌證(包括活動性出血灶、2個月內(nèi)有腦血管病史、3個月內(nèi)有顱腦手術(shù)或創(chuàng)傷史)；(5)單側(cè)發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前有大小便或皮膚黏膜出血、肺動脈栓塞；(2)未能完成整個手術(shù)；(3)中途要求溶栓手術(shù)；(4)嚴(yán)重肝腎功能異常。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方案

常規(guī)治療：臥床，抬高患肢，預(yù)防下肢深靜脈血栓脫落，保持大便通暢。完善術(shù)前胸部X線片、心電圖、生化檢查。入院后予以抗凝治療：按體重每12小時皮下注射低分子肝素(100 U/kg)。CDT：下腔靜脈濾器置入，仰臥位，局部浸潤麻醉，健側(cè)穿刺股靜脈，置入6F鞘與5F豬尾導(dǎo)管造影后，選擇濾器。輸送濾器并釋放，造影確認(rèn)后置管。A組經(jīng)健側(cè)股靜脈穿刺置管：濾器釋放后經(jīng)健側(cè)股靜脈引導(dǎo)導(dǎo)管“翻山”，超選進(jìn)入股淺靜脈，通過后超選進(jìn)入腘靜脈；置入合適長度的溶栓導(dǎo)管并固定。B組經(jīng)患側(cè)小隱靜脈穿刺置管：局部浸潤麻醉，于小腿后方縱行切開長度約2 cm的皮膚，分離小隱靜脈并穿刺，通過堵塞血管后超選進(jìn)入下腔靜脈，置入溶栓導(dǎo)管并固定。C組患側(cè)經(jīng)皮穿刺脛前或脛后靜脈置管：穿刺足背靜脈，注入20 mL造影劑，并穿刺脛前或脛后靜脈，置入導(dǎo)絲與6F血管鞘，余下步驟同B組。經(jīng)溶栓導(dǎo)管24 h持續(xù)泵入尿激酶(將30萬U尿激酶加入60 mL生理鹽水中稀釋后12 h持續(xù)泵入，每天2次，尿激酶總用量60萬U)，經(jīng)導(dǎo)鞘泵入肝素鈉(0.625萬U)。間隔4～6 h復(fù)查凝血功能，預(yù)防出血事件。溶栓治療中監(jiān)測凝血酶時間、凝血酶原時間、血漿纖維蛋白原，以調(diào)整溶栓劑量。經(jīng)血管造影確認(rèn)血栓溶解情況。終止溶栓標(biāo)準(zhǔn)：血栓基本溶解；出現(xiàn)感染、出血等并發(fā)癥；患者無法耐受；溶栓大于10 d。

1.2.2觀察指標(biāo)

(1)圍術(shù)期指標(biāo)：記錄3組手術(shù)時間、溶栓導(dǎo)管留置時間、尿激酶用量。(2)血栓清除評分：完成治療后進(jìn)行下肢彩色多普勒超聲，參照方少兵等[5]提出的血栓清除率判定標(biāo)準(zhǔn)。(3)患肢腫脹程度：記錄3組患者手術(shù)前后患側(cè)與健側(cè)的小腿(髕骨上20 cm與髕骨下15 cm)周徑差值，消腫率=(手術(shù)前后患健側(cè)周徑差值)/術(shù)前患健側(cè)周徑差值×100%。(4)隨訪PTS發(fā)生情況：3組術(shù)后均隨訪2年，比較隨訪期間PTS發(fā)生率及嚴(yán)重程度。PTS評分參照Villalta評分[6]評估：包括下肢癥狀與體征，每項癥狀0～3分，總分0～4分為正常,5～9分為輕度,10～14分為中度,≥15分或出現(xiàn)持續(xù)性靜脈潰瘍?yōu)橹囟取?5)實驗室檢測：分別于入院時、治療后1周采集5 mL外周靜脈血，置于抗凝試管中，3 000 r/min離心15 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清Pecam-1、Vcam-1水平。Pecam-1檢測試劑盒購自美國BD公司，Vcam-1檢測試劑盒購自上海美旋公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組圍術(shù)期指標(biāo)比較

C組手術(shù)時間短于A、B組，A組短于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。B組與C組的溶栓導(dǎo)管留置時間與尿激酶用量均低于A組(P<0.05)，B、C組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 各組圍術(shù)期指標(biāo)比較

2.2 各組溶栓效果與PTS情況比較

B、C組血栓清除評分、患肢消腫率高于A組，PTS發(fā)生率與PTS評分低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B、C組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.3 各組血清Pecam-1、Vcam-1水平比較

3組入院時血清Pecam-1、Vcam-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后3組患者血清Pecam-1、Vcam-1水平均較入院時降低(P<0.05)，B、C組低于A組(P<0.05)，B、C組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.4 血清指標(biāo)與PTS評分的相關(guān)性

各組患者血清Pecam-1、Vcam-1水平均與PTS評分呈正相關(guān)(P<0.05)，血清Pecam-1、Vcam-1水平越高，PTS評分越高，見表5。

表3 各組溶栓效果與PTS情況比較

表4 各組血清細(xì)胞黏附分子表達(dá)情況比較

表5 各組PTS評分與血清指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討 論

抗凝治療可有效減少DVT患者的血栓蔓延并預(yù)防肺栓塞，但無法減少下肢PTS的發(fā)生。目前的報道中[7]，下肢DVT采取單純藥物抗凝的PTS發(fā)生率為20%～50%，其中15%出現(xiàn)潰瘍形成，40%出現(xiàn)靜脈跛行。有學(xué)者認(rèn)為[8]，CDT在降低PTS風(fēng)險方面的價值高于單純抗凝治療。2011年美國心臟協(xié)會提出，生存期至少1年的DVT患者，可將CDT或藥物-機(jī)械聯(lián)合血栓清除術(shù)作為一線治療方案，目前國內(nèi)相關(guān)指南也推薦CDT作為急性下肢DVT治療的首選方案[9]。

本研究將不同入路的CDT治療進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)B組與C組的血栓清除評分、患肢消腫率高于A組，PTS發(fā)生率和PTS評分低于A組，溶栓效果明顯優(yōu)于A組。加之C組手術(shù)時間短于B組，說明C組的入路方式治療下肢DVT是最優(yōu)方案。有研究指出，A組方案的穿刺難度小，但屬于逆行置管，深靜脈瓣膜損傷較大，且需“翻山”進(jìn)入患側(cè)深靜脈，故手術(shù)時間長[10]。另外，治療過程中需結(jié)合溶栓情況更換溶栓導(dǎo)管長度，住院費用增加；且患者需長時間臥床避免血管鞘及導(dǎo)管折疊，造成護(hù)理不便。也有學(xué)者認(rèn)為[11]，導(dǎo)絲通過股靜脈時易受瓣膜阻礙，置管難度大，PTS風(fēng)險也因此升高，這是A組隨訪2年的PTS發(fā)生率明顯高于B、C組的主要原因。B組入路方案是順行置管，靜脈瓣膜損傷輕，導(dǎo)絲導(dǎo)管通過順利，故PTS發(fā)生率僅11.86%，明顯低于A組。另外，B組入路方案可通過向外調(diào)整溶栓導(dǎo)管位置的方式調(diào)整溶栓導(dǎo)管長度，溶栓過程中無須更換導(dǎo)管。且穿刺點壓迫方便，利于患者調(diào)整舒適體位。但該入路方式穿刺難度大，多需皮膚切開解剖小隱靜脈，且小隱靜脈解剖變異多，匯入深靜脈部位多，導(dǎo)絲經(jīng)小隱靜脈超選進(jìn)入腘靜脈的時間較長，故該組的手術(shù)時間較A組也延長[12]。小腿深靜脈有脛前、脛后、腓靜脈，其中脛前及脛后靜脈位置較為表淺，解剖位置相對恒定。透視造影時脛前后靜脈顯影清晰，穿刺方便，且屬于順行置管，無須過多超選，這是C組的手術(shù)時間明顯短于A、B組的主要原因。因此結(jié)合溶栓效果、PTS發(fā)生率及手術(shù)時間3個方面來看，經(jīng)皮穿刺脛前或脛后靜脈置管是最優(yōu)入路。

Pecam-1與Vcam-1是與DVT有關(guān)的兩種細(xì)胞黏附分子，前者可抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移，參與動靜脈血栓、動脈硬化等過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；后者屬細(xì)胞免疫球蛋白家族，主要參與炎癥細(xì)胞的附壁與游出[13]。左髂靜脈壓迫會造成血管內(nèi)血流速度減慢，增加單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等與血管壁的作用時間，使其逐漸黏附于血管內(nèi)皮，激活凝血因子、組織因子等，最終誘發(fā)血栓形成。而血栓的形成會使Pecam-1與Vcam-1介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，使血小板聚集于損傷部位修復(fù)內(nèi)膜，血小板的過度聚集易造成繼發(fā)性血栓。故血小板是血栓形成過程中的關(guān)鍵物質(zhì)，其聚集與黏附作用受到眾多細(xì)胞黏附分子的調(diào)控，以Pecam-1、Vcam-1的作用最為明顯。有學(xué)者認(rèn)為[14]，血栓在深靜脈管壁的黏附作用是影響下肢DVT溶栓效果的因素之一，因此血清Pecam-1、Vcam-1水平可能是溶栓效果的影響指標(biāo)。本研究中，各組患者治療后的血清Pecam-1、Vcam-1水平均較治療前降低，B、C組低于A組，提示B、C組溶栓路徑更有利于血清Pecam-1、Vcam-1水平下調(diào)，這一結(jié)果考慮與不同路徑溶栓的溶栓效果不同，抑制了細(xì)胞黏附分子表達(dá)，減輕了其與血管壁的黏附作用有關(guān)。

進(jìn)一步相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，患者血清Pecam-1、Vcam-1水平均與PTS評分呈正相關(guān)，血清Pecam-1、Vcam-1水平越高，PTS評分越高。Pecam-1分散于血管細(xì)胞上，受到刺激后可快速集中，而溶栓治療在一定程度上可產(chǎn)生刺激，促進(jìn)Pecam-1與酪氨酸磷酸化的結(jié)合傳導(dǎo)反饋性抑制信號，發(fā)揮促進(jìn)血小板聚集的作用[15]。故Pecam-1水平越高，CDT的刺激反饋性抑制信號就越強(qiáng)，進(jìn)一步強(qiáng)化血小板的聚集，增加PTS風(fēng)險。Vcam-1在血管內(nèi)皮、上皮細(xì)胞中均有表達(dá)，血栓形成過程中炎癥細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，而Vcam-1的黏附作用可加強(qiáng)炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互黏附作用，使炎癥細(xì)胞向內(nèi)膜下滲出[16]。因此有效降低血清Pecam-1、Vcam-1水平有利于降低術(shù)后PTS發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，經(jīng)皮穿刺脛前或脛后靜脈置管是CDT治療下肢DVT的最佳入路，可有效降低血清Pecam-1、Vcam-1水平，減少尿激酶用量，縮短溶栓導(dǎo)管留置時間和手術(shù)時間，溶栓效果佳，PTS發(fā)生率低。