重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果

周易，石改紹，馬新，王飛

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 洛陽(yáng) 471000)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病因未明的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為手、足多關(guān)節(jié)炎，可造成關(guān)節(jié)疼痛、畸形和功能喪失。RA具有高致殘率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。資料顯示，近年來(lái)RA發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升的發(fā)展趨勢(shì)，占0.5%～1.0%，且發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，女性好發(fā)，發(fā)病率為男性的2倍以上[1]。國(guó)內(nèi)對(duì)于RA治療的目標(biāo)主要集中于控制患者病情進(jìn)展，降低殘疾率，以及改善患者生活質(zhì)量。治療上仍以藥物治療為主，MTX是目前臨床上常用的抗風(fēng)濕類藥物，單一用藥僅對(duì)部分RA患者有效，而對(duì)于難治性RA的治療效果不佳，同時(shí)容易出現(xiàn)感染、骨髓抑制等一系列副作用。因此，臨床上常將MTX和其他藥物聯(lián)合使用。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(rh-TNFR:FC)作為一種新型靶向生物制劑，具有起效快、特異性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，逐漸被應(yīng)用于風(fēng)濕病的治療。本研究選取115例RA患者作為研究對(duì)象，探討rh-TNFR:FC聯(lián)合MTX治療RA的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2019年12月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診住院的115例RA患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組(57例)和聯(lián)合組(58例)。對(duì)照組男18例，女39例；年齡23～69歲，平均(51.74±6.28)歲；病程6個(gè)月～12 a，平均(5.21±1.38)a。聯(lián)合組男16例，女42例；年齡25～70歲，平均(52.08±6.31)歲；病程7個(gè)月～11 a，平均(5.36±1.29)a。兩組性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)對(duì)RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡23～70歲；③處于病情活動(dòng)期；④簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能損害；②自身免疫缺陷性疾病；③貧血、白細(xì)胞或血小板減少；④消化道出血、潰瘍；⑤孕婦、哺乳期婦女；⑥對(duì)rh-TNFR:FC、MTX過(guò)敏。

1.3 治療方法對(duì)照組口服甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644)治療，每次7.5 mg，每周1～2次。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受皮下注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20150005)治療，每次25 mg，每周2次(間隔72～96 h)，注射前每瓶用1 mL滅菌注射用水溶解。兩組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1臨床指標(biāo) 記錄治療前后晨僵持續(xù)時(shí)間、關(guān)節(jié)腫痛個(gè)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.4.2不良反應(yīng) 記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)治療前，兩組各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后，兩組晨僵持續(xù)時(shí)間短于治療前，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)少于治療前，CRP、TNF-α水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組患者晨僵持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)少于對(duì)照組，CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較

2.2 不良反應(yīng)對(duì)照組惡心嘔吐5例，肝功能異常3例，WBC降低2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.54%(10/57)。聯(lián)合組惡心嘔吐2例，肝功能異常2例，WBC降低1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.62%(5/58)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.018，P=0.155)。

3 討論

RA是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的全身性自身免疫病，具有進(jìn)行性、對(duì)稱性、侵襲性等特點(diǎn)[2]。我國(guó)RA患者的發(fā)病人數(shù)有逐年升高的趨勢(shì)，若不及早進(jìn)行干預(yù)，可能造成患者終身殘疾，給患者的日常生活和工作帶來(lái)嚴(yán)重不便。其發(fā)生過(guò)程主要在于大量炎癥細(xì)胞侵襲滑膜組織，導(dǎo)致滑膜組織上的成纖維樣細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量增殖，分泌多種細(xì)胞因子、黏附分子和多種蛋白酶，作用于骨和軟骨組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞[3]。因此，治療時(shí)保護(hù)滑膜細(xì)胞具有重要意義。MTX是臨床治療RA的首選藥物，最早是癌癥的化療藥物，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的免疫抑制功能，能夠通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，阻斷葉酸代謝途徑，使一碳基團(tuán)不能轉(zhuǎn)移參與核苷酸的合成，發(fā)揮抑制免疫反應(yīng)，減輕滑膜炎癥的作用[4]。小劑量的MTX適用于多數(shù)患者，但也有少部分患者產(chǎn)生不耐受現(xiàn)象[5]，患者容易出現(xiàn)惡心嘔吐、口腔炎甚至間質(zhì)性肺炎等，這些均是患者中斷治療的常見(jiàn)原因。近年來(lái)，隨著生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，生物制劑靶向治療在RA中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

TNF-α是導(dǎo)致RA發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子，通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)血管內(nèi)皮，引起和加重RA患者骨質(zhì)的破壞程度。有報(bào)道稱TNF-α在RA患者血清和滑膜液內(nèi)表達(dá)升高，并且TNF-α水平與RA病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6]。TNF-α受體主要包括TNFR1和TNFR2兩類，以TNFR1最多見(jiàn)，在RA發(fā)病過(guò)程中，TNF-α與滑膜細(xì)胞上的TNFR1結(jié)合，使TNFR1三聚化，誘導(dǎo)和刺激細(xì)胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域沉默子大量死亡，導(dǎo)致滑膜細(xì)胞凋亡。rh-TNFR:FC屬于TNF-α抑制劑，通過(guò)特異性地阻斷TNF-α與其受體結(jié)合，從而降低TNF-α的生物活性，減輕細(xì)胞炎癥和關(guān)節(jié)損傷程度。CRP是一種急性實(shí)相蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生微生物入侵或組織損傷時(shí)，其水平升高。CRP水平反映了RA患者病情活動(dòng)情況，同時(shí)也是診斷和評(píng)估患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后晨僵持續(xù)時(shí)間、關(guān)節(jié)腫痛個(gè)數(shù)、CRP水平均較治療前改善；聯(lián)合組患者治療后晨僵持續(xù)時(shí)間、關(guān)節(jié)腫痛個(gè)數(shù)、CRP指標(biāo)改善程度優(yōu)于對(duì)照組，表明rh-TNFR:FC聯(lián)合MTX能夠有效改善RA患者晨僵、關(guān)節(jié)腫痛癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，與陳桃等[7]的研究結(jié)果一致。兩組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)均以皮疹、胃腸道不適、肝腎功能異常為主。兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異，表明rh-TNFR:FC聯(lián)合MTX不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)。由于本研究時(shí)間較短，未能觀察到聯(lián)合治療對(duì)RA的遠(yuǎn)期療效和安全性。有研究認(rèn)為，長(zhǎng)期應(yīng)用TNF-α抑制劑的不良反應(yīng)嚴(yán)重[8]，應(yīng)用于RA急性發(fā)作期的治療，還需要進(jìn)一步研究長(zhǎng)期使用的安全性，為臨床工作者治療方案的選擇提供完善的研究支持。

綜上所述，rh-TNFR:FC聯(lián)合MTX能夠有效改善RA患者的臨床癥狀，并抑制炎癥反應(yīng)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，具有一定臨床價(jià)值。