曲妥珠單抗聯(lián)合TP化療對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效

李蒙蒙，周曉艷

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471003)

乳腺癌為女性常見(jiàn)惡性腫瘤，在美國(guó)等西方國(guó)家發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，近年來(lái)我國(guó)女性乳腺癌發(fā)生率呈逐漸上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危及患者生命安全[1]。表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)是酪氨酸激酶受體超家族成員，屬于細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及存活重要調(diào)控因子[2]。據(jù)報(bào)道，乳腺癌患者中約25%人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)呈現(xiàn)為陽(yáng)性，HER2為原癌基因HER2/neu編碼跨膜蛋白，于腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞過(guò)度增殖、浸潤(rùn)，造成術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，同時(shí)對(duì)內(nèi)分泌治療易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致常規(guī)治療受益欠佳[3]。曲妥珠單抗(trastuzumab)是針對(duì)HER2膜外部分的人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制HER2蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。本研究選取130例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，探討曲妥珠單抗聯(lián)合TP化療的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年3月至2019年10月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的130例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與常規(guī)組，各65例。常規(guī)組年齡38～72歲，平均(55.89±6.51)歲；臨床分期Ⅱ期44例、Ⅲ期21例；病理類型為小葉癌10例、導(dǎo)管癌51例、其他4例。研究組年齡37～73歲，平均(55.08±7.13)歲；臨床分期Ⅱ期42例、Ⅲ期23例；病理類型為小葉癌13例、導(dǎo)管癌49例、其他3例。兩組年齡、臨床分期、病理類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌；②經(jīng)免疫組織學(xué)檢查HER2陽(yáng)性；③預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；④簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神障礙性疾??；②合并其他惡性腫瘤；③非首次化療；④血液、免疫系統(tǒng)疾??；⑤合并嚴(yán)重肝、腎功能損傷影響藥物代謝者；⑥對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.3 方法

1.3.1治療方法 兩組均給予保肝、護(hù)胃、止吐、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。(1)常規(guī)組采用多西他賽(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093647)與卡鉑(山東睿鷹制藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20084068)方案化療，第1天靜脈滴注多西他賽75 mg·m-2、卡鉑300 mg·m-2，3周為1個(gè)周期，持續(xù)治療4個(gè)周期。(2)研究組于常規(guī)組基礎(chǔ)上采用曲妥珠單抗[Roche Pharma (Schweiz)Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字S20160056]治療，靜脈滴注，首劑量8 mg·kg-1，后調(diào)整劑量為6 mg·kg-1，每周1次，3周為1個(gè)周期，持續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3.2檢測(cè)方法 于治療前、治療4個(gè)周期后抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心分離10 min(3 500 r·min-1，半徑8 cm)，取上清液，采用酶聯(lián)反應(yīng)吸附測(cè)定法檢測(cè)血清HER2/neu、癌胚抗原(CEA)水平，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物公司，由檢驗(yàn)科醫(yī)生依照儀器、試劑盒說(shuō)明書完成操作。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依照世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的實(shí)體瘤評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)估療效，完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，未出現(xiàn)新腫瘤，且維持>4周；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%，且維持>4周；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小<50%或增大<25%；進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大≥25%或存在新腫瘤。將CR、PR、SD計(jì)為疾病控制并計(jì)算疾病控制率(DCR)。

1.5 觀察指標(biāo)(1)比較兩組DCR。(2)比較兩組治療前后血清HER2/neu、CEA水平。(3)比較兩組乳腺癌患者生存質(zhì)量量表(FACT-B)評(píng)分[5]。FACT-B分值范圍0～144分，得分越低，生存質(zhì)量越差。(4)兩組不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、肝腎功能損害。

2 結(jié)果

2.1 DCR研究組CR 10例、PR 17例、SD 23例、PD 15例，常規(guī)組CR 4例、PR 10例、SD 22例、PD 29例，研究組DCR76.92%(50/65)，高于常規(guī)組55.38%(36/65)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.734，P=0.010)。

2.2 HER2/neu、CEA水平治療前，兩組HER2/neu、CEA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個(gè)周期后，研究組HER2/neu、CEA水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后HER2/neu、CEA水平 比較

2.3 FACT-B評(píng)分治療前，兩組FACT-B評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個(gè)周期后，研究組FACT-B評(píng)分高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后FACT-B評(píng)分比較分)

2.4 不良反應(yīng)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

乳腺癌發(fā)病早期多無(wú)特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入進(jìn)展期，疾病治療難度較大，尤其是HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，癌細(xì)胞增殖活性更強(qiáng)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)較大，選擇適當(dāng)治療方式抑制腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)延長(zhǎng)患者生存周期，提高其生存質(zhì)量至關(guān)重要。

TP化療為臨床治療乳腺癌常用手段，可有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但尹子毅等[6]研究指出，TP方案治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者有效率僅54.2%，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療有效率達(dá)82.86%。曲妥珠單抗是1998年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局審批的第一個(gè)用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的人源化單克隆抗體[7]。近年來(lái)，臨床上已批準(zhǔn)將曲妥珠單抗與紫杉醇(paclitaxel)聯(lián)合作為HER2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者的一線治療方案，能延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間。鑒于此，本研究在TP化療基礎(chǔ)上加用將曲妥珠單抗，結(jié)果顯示，研究組DCR高于常規(guī)組，與上述研究結(jié)果相似。分析在于，曲妥珠單抗可特異性同HER2受體胞外段結(jié)合，有效阻斷其同源二聚體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可阻斷由HER2介導(dǎo)的信號(hào)通路，致使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，有效抑制其增殖。于TP化療基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗，可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，提高乳腺癌DCR。相關(guān)研究指出，HER2/neu介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥，可反映疾病治療效果，為獨(dú)立評(píng)價(jià)療效的預(yù)后因子[8]。CEA為乳腺癌血清腫瘤標(biāo)志物，CEA水平上升程度決定腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲能力[9]。由本研究結(jié)果可知，治療4個(gè)周期后研究組HER2/neu、CEA水平低于常規(guī)組，可見(jiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合TP化療可降低HER2陽(yáng)性乳腺癌患者HER2/neu、CEA水平。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療4個(gè)周期后研究組FACT-B評(píng)分高于常規(guī)組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明上述化療方案可改善HER2陽(yáng)性乳腺癌患者生存質(zhì)量，并不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng)，提示該方案具有一定用藥安全性。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合TP化療可提高HER2陽(yáng)性乳腺癌患者DCR，降低其HER2/neu、CEA水平，改善其生存質(zhì)量，且不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng)。