胰腺腺泡細(xì)胞癌23例臨床病理特點(diǎn)分析

劉豪，范小月，喬師師

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.肝膽胰外科；b.病理科，河南 鄭州 450052)

胰腺腺泡細(xì)胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma，PACC)是一種臨床少見的胰腺上皮惡性腫瘤，來源于胰腺外分泌腺體。其發(fā)病率低，占胰腺原發(fā)性腫瘤的1%左右[1]。近20年內(nèi)我國胰腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)6倍，病死率位于惡性腫瘤第5位[2-3]。由于此疾病需要外科手術(shù)術(shù)后或穿刺活檢病理證實(shí)為PACC才能確診，有些患者影像學(xué)檢查診斷為胰腺癌后便放棄治療等未作進(jìn)一步病理免疫組化等，診斷比較困難。國內(nèi)外報(bào)道的文獻(xiàn)及病例數(shù)比較少，臨床認(rèn)識(shí)不充分。從2010年1月到2020年1月，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院共收治了23例PACC患者，其中手術(shù)切除治療10例。本文回顧性分析此23例患者的臨床資料，就其臨床病理、診斷治療預(yù)后以及隨訪分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月至2020年1月收治的經(jīng)外科手術(shù)治療或穿刺活檢后病理報(bào)告確診為PACC患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整；(2)未行外科手術(shù)治療或穿刺活檢；(3)病理未證實(shí)為PACC；(4)患有嚴(yán)重精神或血液系統(tǒng)疾病。所有患者均對(duì)本研究知情同意。

1.2 臨床資料信息血常規(guī)檢查腫瘤標(biāo)志物等，術(shù)前影像學(xué)檢查包括腹部超聲、上腹部增強(qiáng)CT等。手術(shù)情況、術(shù)后或穿刺活檢病理報(bào)告、免疫組織化學(xué)染色結(jié)果以及相關(guān)化療情況、術(shù)后住院時(shí)間等臨床資料。

1.3 隨訪所有患者采用門診隨訪或者電話隨訪方式。門診隨訪術(shù)后第1年3個(gè)月1次，第2年6個(gè)月1次，第3年開始每年隨訪1次。截止時(shí)間為2020年8月。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)23例胰腺細(xì)胞癌患者中男16例，女7例，男女比例為2.29∶1，年齡為6～70歲，平均(54.52±14.79)歲。首發(fā)癥狀為腹痛12例(52.17%)、腹脹4例(17.39%)、腹瀉2例(8.70%)、黃疸2例(8.70%)、腰背部疼痛1例(4.35%)、消瘦1例(4.35%)、低熱1例(4.35%)。腫瘤部位為胰頭7例(30.43%)、胰尾部7例(30.43%)、胰體尾6例(26.09%)、胰體部2例(8.70%)、胰頭體尾1例(4.35%)。3例(13.04%)患者合并糖尿病。10例(43.48%)患者接受外科手術(shù)切除，13例(56.52%)患者因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移僅接受穿刺活檢和放療等，其中肝轉(zhuǎn)移8例(34.78%)、門靜脈及脾靜脈轉(zhuǎn)移1例(4.35%)、左側(cè)腹腔腹膜后轉(zhuǎn)移1例(4.35%)、賁門轉(zhuǎn)移1例(4.35%)、結(jié)腸轉(zhuǎn)移1例(4.35%)、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例(4.35%)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查腫瘤標(biāo)志物：入院糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)升高8例(34.78%)、CA125升高6例(26.09%)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)升高5例(21.74%)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)升高3例(12.04%)、CA153升高2例(8.70%)。其中11例(47.83%)患者各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍。術(shù)前黃疸3例(13.04%)。CT平掃示胰腺可見一類圓形或者橢圓形低密度影，邊界清楚，動(dòng)脈增強(qiáng)期顯示病灶輕度強(qiáng)化，門靜脈期病灶不均勻強(qiáng)化。見圖1。

2.3 治療方式23例PACC患者中13例(56.52%)因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行穿刺活檢確診后僅接受化療、靶向治療、栓塞或轉(zhuǎn)院治療，化療藥物主要為紫杉醇、奧沙利鉑、吉西他濱、替吉奧等。有10例(43.48%)接受外科手術(shù)切除治療，3例(13.04%)胰體尾切除+脾切除術(shù)、 2例(8.70%)胰十二指腸切除術(shù)、1例(4.35%)腹腔鏡胰體尾+脾切除術(shù)、1例(4.35%)腹腔腫物+脾切除術(shù)、1例(4.35%)膽囊空腸吻合+胰腺活檢術(shù)。1例(4.35%)腹腔鏡探查+中轉(zhuǎn)開腹腹部腫瘤局部切除術(shù)，腫塊位于胰頭體尾，分界不清，質(zhì)硬固定，無法完整切除告知家屬后終止手術(shù)。加熱灌注管4根，1例(4.35%)腹腔鏡輔助胰體尾切除+全胃切除+脾切除+橫結(jié)腸切除+左腎癌根治性切除。

所有患者手術(shù)時(shí)間為2～7.5 h，平均手術(shù)時(shí)間為(3.93±1.88)h，術(shù)中出血量為100～600 mL、平均出血量為(270.00±163.64)mL，術(shù)中輸血4例。術(shù)后住院時(shí)間為7～29 d，平均住院時(shí)間為(14.50±5.56)d。腫瘤最大直徑為38～150 mm，平均直徑為(72.27±36.18)mm。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)熱1例(10%)、血壓升高1例(10%)、肝功能異常1例(10%)、胰瘺1例(10%)。

2.4 組織病理學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果23例患者活檢或手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)過常規(guī)病理證實(shí)為PACC，病理確診率為100%。按照第4版WHO消化系統(tǒng)腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，單純性腺泡細(xì)胞癌18例(78.26%)、混合性導(dǎo)管腺泡細(xì)胞癌1例(4.35%)、混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-腺泡細(xì)胞癌4 例(17.39%)。其中10例外科手術(shù)切除標(biāo)本的病灶直徑為38～150 mm。切面呈灰白，部分有出血。邊界清楚，切除腫瘤邊緣均未見腫瘤細(xì)胞。10例手術(shù)切除PACC患者中，單純性腺泡細(xì)胞癌8例(80%)、混合性導(dǎo)管-腺泡細(xì)胞癌1例(10%)、混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-腺泡細(xì)胞癌1例(10%)。依據(jù)2017年美國抗癌協(xié)會(huì)AJCC第8版胰腺癌TNM分期[5]，10例手術(shù)切除PACC患者中Ⅰ型5例，Ⅲ型3例，ⅣA型1例，ⅣB型1例。鏡下可見：PACC細(xì)胞胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核圓形或橢圓形，腫瘤細(xì)胞呈篩狀結(jié)構(gòu)，或?qū)嵭耘帕?，無管腔形成，細(xì)胞被纖細(xì)的纖維間隔帶分割呈結(jié)節(jié)狀，無促纖維化間質(zhì)形成。

23例PACC患者免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：Ki-67 陽性20例(86.96%)、AAT陽性14例(60.87%)、CK8/18陽性13例(56.52%)、β-catenin陽性12例(52.17%)、AACT陽性9例(39.13%)、AE1/AE3陽性9例(39.13%)、CK陽性8例(34.78%)、CK7陽性6例(26.09%)、CK19陽性5例(21.74%)、Syn陽性5例(21.74%)、Vimentin陰性5例(21.74%)、CD56陽性4例(17.39%)、特殊染色PAS陽性3例(13.04%)。見圖2。

A為HE(20倍)PACC細(xì)胞胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核圓形或橢圓形，腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性排列，無管腔形成，細(xì)胞被纖細(xì)的纖維間隔帶分割呈結(jié)節(jié)狀，無促纖維化間質(zhì)；B為HE (40倍) PACC細(xì)胞呈篩狀結(jié)構(gòu)；C為免疫組化β-Catenin(+)(40倍)；D為免疫組化Vimentin(-)(40倍)；E為免疫組化AACT(+)(40倍)；F為免疫組化AAT(+)(40倍)；G為免疫組化CK7(+)(40倍)；H為特殊染色，淀粉酶消化后PAS(+)(20倍)；I為免疫組化Ki-67(20%+)(20倍)。

2.5 隨訪結(jié)果截止到隨訪時(shí)間，9例患者生存(39.13%)，現(xiàn)定期復(fù)查未見異常。8例患者死亡(34.78%)，其中1例患者術(shù)后20 d因胰腺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移術(shù)后、休克原因待查、低蛋白血癥、急性冠脈綜合征死亡。6例(26.09%)患者失聯(lián)。平均生存期為12(6，36.5)個(gè)月，最長(zhǎng)術(shù)后生存70個(gè)月，明顯高于胰腺導(dǎo)管腺癌，17例成功隨訪患者中1、3、5 a生存率分別為52.94%、23.53%、11.76%。

3 討論

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化系統(tǒng)腫瘤，排在所有惡性腫瘤致死原因的第5位[1]。我們通常所說的胰腺癌主要為胰腺導(dǎo)管腺癌，還有一些臨床少見的病理類型，比如胰母細(xì)胞瘤、胰腺實(shí)性-假乳頭狀瘤、PACC、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等。其中PACC是臨床上較為罕見的胰腺惡性腫瘤，目前國內(nèi)外尚無大宗病案報(bào)道，僅有少量單中心個(gè)案報(bào)道，據(jù)統(tǒng)計(jì)約占所有胰腺惡性腫瘤的1%。其中何少武等[6]報(bào)道的12例PACC患者的男女比例為2∶1，平均年齡為(53±13)歲。許雪峰等[7]分析的10例PACC患者男女比例為9∶1，平均年齡為(62±8)歲。朱洪旭等[8]報(bào)道的16例病理學(xué)診斷為PACC的患者男女比例為13∶3，平均年齡為57歲。郭俊超等[9]匯報(bào)的6例PACC患者男女比例為1∶1，平均年齡47.8歲，較為年輕。我們的研究發(fā)現(xiàn)患者男女比例為2.29∶1，平均年齡為(54.52±14.79)歲，疾病罕見，男女比例低。

PACC患者早期往往無明顯的特異性癥狀[9]，患者初次就診時(shí)主要以腹痛、腰背部疼痛、腹脹為主。由于PACC臨床上罕見，廣大醫(yī)療工作者尤其是基層醫(yī)院對(duì)此缺乏認(rèn)識(shí)，初次就診時(shí)確診率較低，往往使患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，并最終影響患者預(yù)后。大部分患者在就診時(shí)多已出現(xiàn)腫瘤局部進(jìn)展或遠(yuǎn)部轉(zhuǎn)移，僅有少數(shù)患者可接受根治性手術(shù)切除，臨床手術(shù)根治性切除率較低，大部分PACC患者只能接受輔助性放化療以及靶向治療等，總體預(yù)后較差。因此探究PACC的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、生化指標(biāo)，并普及PACC的臨床診療規(guī)范就顯得極為重要。本研究對(duì)23例PACC患者的臨床診治經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)腹痛為PACC的主要臨床癥狀，占52.17%，合并黃疸占8.70%。我們研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位于胰尾部7例(30.43%)、胰體尾 6例(26.09%)、胰體部2例(8.70%)、胰頭7例(30.43%)，Raman等[10]也有相似報(bào)道，胰腺體尾部為PACC好發(fā)部位。PACC術(shù)前診斷難度較大，目前尚無特異性腫瘤標(biāo)志物，入院血清學(xué)CA19-9升高多不明顯，本研究中CA19-9升高只有8例(34.78%)。國內(nèi)研究[6,9]也有相似分析。就其影像學(xué)表現(xiàn)而言，PACC與其他胰腺惡性腫瘤相比缺乏特異性表現(xiàn)，CT多表現(xiàn)為邊界清楚，動(dòng)脈增強(qiáng)期顯示病灶輕度強(qiáng)化，門靜脈期病灶不均勻強(qiáng)化。所以開展多中心的臨床研究并制定廣泛可行的診療規(guī)范，對(duì)提高PACC的術(shù)前精確診斷率，并制定最佳的治療方案，具有十分重要的意義。

目前胰腺惡性腫瘤的根治性治療以外科手術(shù)為主，手術(shù)的R0切除是影響患者預(yù)后的主要因素。PACC能否行根治性手術(shù)切除取決于占位的部位、范圍、體積大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者身體能否耐受手術(shù)及家屬意愿等。郭俊超等[9]認(rèn)為胰腺十二指腸切除術(shù)或胰腺體尾部切除術(shù)+脾切除術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，其分析的6例PACC患者術(shù)后平均生存期為(32±8)個(gè)月。通過此次單中心回顧性研究，10例PACC患者手術(shù)方式包括胰體尾切除+脾切除術(shù) 5例、胰十二指腸切除術(shù)2例、腹腔腫物+脾切除術(shù)2例、膽囊空腸吻合術(shù)1例。由于PACC患者分期較晚，為了達(dá)到根治性R0切除，需要行擴(kuò)大腫瘤切除術(shù)。其手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，術(shù)中出血多，創(chuàng)傷較大，術(shù)后恢復(fù)相對(duì)較慢。合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者若能早期化療能夠提高治療效果。Wisnoski[11]分析數(shù)據(jù)庫比較672例PACC和58 526例胰腺導(dǎo)管腺癌，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除的PACC患者5 a生存率為72%，遠(yuǎn)優(yōu)于胰腺導(dǎo)管腺癌的預(yù)后。Kitagami等[12]的數(shù)據(jù)顯示PACC術(shù)后5 a生存率為43.9%。許雪峰等[7]報(bào)道的10例PACC患者術(shù)后平均生存時(shí)間為18個(gè)月。朱洪旭等[8]報(bào)道的16例PACC患者術(shù)后5 a生存率為7.1%。本研究術(shù)后5 a生存率為11.76%，最長(zhǎng)者術(shù)后生存至今，已有70個(gè)月，和國內(nèi)醫(yī)院報(bào)道[13-14]類似。PACC預(yù)后較好，優(yōu)于胰腺導(dǎo)管腺癌，術(shù)后積極輔助化療對(duì)患者長(zhǎng)期生存有益[15-17]。

綜上所述，PACC是一種臨床罕見的惡性腫瘤，術(shù)前確診率較低。本研究屬于回顧性研究，數(shù)據(jù)來源于病歷系統(tǒng)，有的患者可能失聯(lián)無法隨訪，易導(dǎo)致結(jié)果偏移，PACC發(fā)病罕見，數(shù)據(jù)樣本量少。開展國內(nèi)多中心的臨床合作，加強(qiáng)對(duì)PACC的診療認(rèn)知，制定規(guī)范合理的診療共識(shí)，對(duì)提高PACC患者的術(shù)前精確診斷率，為廣大臨床醫(yī)生提供最佳的治療方案，并最終提高患者的預(yù)后，具有十分重要的臨床意義。