重復(fù)腎活檢IgA腎病患者臨床病理及預(yù)后分析

禹丹，張軍軍，王旭童，王永麗，謝敏華，任晶晶，郭浩楠，朱禹澤，王淑蕾，王培恒

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是一類免疫熒光提示腎小球系膜區(qū)有IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積的疾病，IgAN是目前全世界最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病[1]。在我國(guó)，20%～40%確診為IgAN的患者在10～20 a進(jìn)展至終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)[2]。IgAN牛津分類提出腎小球系膜細(xì)胞增生性病變(M)、腎小球節(jié)段硬化及粘連、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化這三個(gè)病理指標(biāo)可能與疾病預(yù)后相關(guān)，而毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變(E)與免疫抑制治療有關(guān)[3]。既往有關(guān)于IgAN患者重復(fù)腎活檢時(shí)新發(fā)膜性腎病的病例報(bào)道[4]。國(guó)內(nèi)外有關(guān)于狼瘡性腎炎患者重復(fù)腎活檢的相關(guān)研究[5]，但關(guān)于IgAN患者重復(fù)腎活檢常見(jiàn)情況、臨床指標(biāo)與病理指標(biāo)變化相關(guān)性、治療及預(yù)后的研究較少。本文通過(guò)觀察IgAN患者兩次腎活檢時(shí)臨床資料及腎臟病理資料的動(dòng)態(tài)變化并進(jìn)行隨訪，以期回答上述問(wèn)題。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2004年9月至2019年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科接受重復(fù)腎活檢的40例 IgAN住院患者。收集相同時(shí)段、性別、年齡、腎小球?yàn)V過(guò)率水平、病理類型行腎活檢確診為IgAN但未接受重復(fù)腎活檢的患者，與重復(fù)腎活檢未失訪患者進(jìn)行1∶1配對(duì)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①第1次腎活檢確診為IgAN；②因短期內(nèi)血肌酐(serum creatinine，Scr)及24小時(shí)尿蛋白定量(24-hour quantitative urine protein，24 h TP)急劇升高或尿蛋白持續(xù)未轉(zhuǎn)陰接受重復(fù)腎活檢。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①第1次腎活檢時(shí)即確診為ESRD；②過(guò)敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgAN；③因第1次腎穿刺不成功而接受重復(fù)腎活檢患者；④腎活檢腎小球數(shù)目<8的患者。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)(倫理號(hào)：2020-KY-437)。

1.2 研究方法收集重復(fù)腎活檢患者兩次腎活檢時(shí)完整的臨床病理資料，包括性別、年齡、血壓、血紅蛋白、Scr、腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、24 h TP及是否存在鏡下血尿等，收集兩次腎活檢后的用藥方案。收集重復(fù)腎活檢及未重復(fù)腎活檢患者在2020年11月1日之前每次隨訪時(shí)的Scr及GFR，隨訪時(shí)間定義為第1次腎穿刺時(shí)間至發(fā)生終點(diǎn)事件時(shí)間或至末次隨訪的時(shí)間。終點(diǎn)事件定義為：(1)GFR永久性小于15 mL·min-1·1.73-1·m-2；(2)GFR較第1次腎活檢基線水平下降50%；(3)開(kāi)始規(guī)律血液透析、腹膜透析或腎移植。平均動(dòng)脈壓是收縮壓與2倍舒張壓之和的1/3，GFR用CKD-EPI方程計(jì)算如下。

男性：

ReGFR=141×(RScr/80)a×0.993b(Scr≤80時(shí)，a=-0.411； Scr>80時(shí)，a=-1.209)。

女性：

ReGFR=141×(RScr/62)a×0.993b(Scr≤62時(shí)，a=-0.329； Scr>62時(shí)，a=-1.209)。

式中：ReGFR為eGFR，單位為mL·min-1·1.73-1·m-2；RScr為Scr，單位為μmol·L-1；b為年齡，單位為歲。

1.3 腎臟病理診斷所有病理切片均由兩名腎臟病理醫(yī)生單獨(dú)根據(jù)HE染色、 Masson染色、PSA染色和免疫熒光染色進(jìn)行評(píng)估。免疫熒光染色方面，根據(jù)系膜區(qū)IgA、IgG、IgM和C3的沉積情況按熒光強(qiáng)度(-)、(±)、(+)、(++)、(+++)、(++++)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)分別記為：0、0.5、1、2、3和4 分。光鏡下，根據(jù)IgA腎病新牛津分型(MEST-C)進(jìn)行評(píng)分：M取所有腎小球的平均值，M0≤0.5，M1>0.5；E評(píng)分，E0為無(wú)，E1為有；S評(píng)分，S0為無(wú)，S1為有；T評(píng)分，腎皮質(zhì)小管萎縮或間質(zhì)纖維化所占面積0～25%為T0，26%～50%為T1，>50%為T2；新月體(C)評(píng)分，細(xì)胞新月體及細(xì)胞纖維新月體占腎小球0為C0，<25%為C1，>25%為C2。嗜復(fù)紅蛋白沉積、刷狀緣脫落、蛋白管型及腎小動(dòng)脈透明樣變性及血管壁增厚評(píng)分，0為無(wú)，1為有。

1.4 觀察指標(biāo)(1)兩次腎活檢時(shí)年齡、血壓、血紅蛋白、Scr、GFR、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、24 h TP、是否鏡下血尿，兩次腎活檢間隔時(shí)間，兩次腎活檢后用藥方案。(2)兩次腎組織病理MEST-C、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)分，是否存在嗜復(fù)紅蛋白沉積、刷狀緣脫落、蛋白管型、腎小動(dòng)脈透明樣變性，系膜區(qū)IgA、IgG、IgM、C3沉積熒光強(qiáng)度。(3)存在S病變、T病變、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜復(fù)紅蛋白沉積、刷狀緣脫落、蛋白管型、腎小動(dòng)脈透明樣變性加重的患者第1次及第2次腎活檢時(shí)的平均動(dòng)脈壓、血紅蛋白、Scr、eGFR、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、24 h TP、是否鏡下血尿。(4)觀察組37例和對(duì)照組37例是否發(fā)生終點(diǎn)事件，第1次腎活檢至發(fā)生終點(diǎn)事件的時(shí)間或至末次隨訪的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床指標(biāo)共收集了40例患者，其中男17例，女23例，重復(fù)腎活檢時(shí)年齡為10～63歲，平均(37.33±12.51)歲，兩次腎活檢間隔時(shí)間為59.50(38.00，96.00)個(gè)月。從表1可見(jiàn)，第2次活檢時(shí)Scr上升、eGFR下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；血紅蛋白有所下降(P<0.05)。兩次腎活檢時(shí)平均動(dòng)脈壓、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、鏡下血尿發(fā)生率、24 h TP、免疫抑制劑及RASS抑制劑使用率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)合病史，19例24 h TP持續(xù)未轉(zhuǎn)陰，2例短期3個(gè)月內(nèi)有24 h TP或Scr升高，7例24 h TP持續(xù)未轉(zhuǎn)陰伴短期3個(gè)月內(nèi)24 h TP或Scr升高。

表1 IgAN患者兩次腎活檢時(shí)臨床指標(biāo)比較

2.2 腎組織病理及免疫熒光40例患者中，8例患者第2次腎活檢時(shí)較第1次腎活檢時(shí)MEST-C病變均無(wú)變化，以上8例患者中7例患者均無(wú)短期內(nèi)24 h TP及Scr升高或24 h TP持續(xù)未緩解。余32例患者中，11例患者M(jìn)病變?cè)u(píng)分發(fā)生變化，17例患者E病變?cè)u(píng)分發(fā)生變化，28例患者S病變?cè)u(píng)分發(fā)生變化，25例患者T病變?cè)u(píng)分發(fā)生變化，26例患者C病變?cè)u(píng)分發(fā)生變化。系膜區(qū)IgA、IgG、IgM、C3熒光強(qiáng)度：兩次腎活檢時(shí)系膜區(qū)IgA、IgG、IgM、C3沉積熒光強(qiáng)度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腎臟組織病理積分：從表2可見(jiàn)，第2次腎活檢時(shí)S、T、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜復(fù)紅蛋白沉積、刷狀緣脫落、蛋白管型、腎小動(dòng)脈透明樣變性的患者數(shù)明顯增加(P<0.05)。兩次腎活檢時(shí)M、E、C、紅細(xì)胞管型、腎小動(dòng)脈血管壁增厚比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 臨床指標(biāo)的變化與病理指標(biāo)變化之間的相關(guān)性S病變加重的患者重復(fù)腎活檢時(shí)較第1次腎活檢時(shí)24 h TP、Scr增加，血紅蛋白、eGFR下降；T病變、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)加重的患者重復(fù)腎活檢時(shí)較第1次腎活檢時(shí)Scr增加，血紅蛋白、eGFR下降，嗜復(fù)紅蛋白沉積、刷狀緣脫落、蛋白管型、腎小動(dòng)脈透明樣變性加重的患者重復(fù)腎活檢較第1次腎活檢時(shí)Scr增加，eGFR下降。見(jiàn)表3。

表2 IgAN患者兩次腎活檢時(shí)病理指標(biāo)比較[n(%)]

表3 病理指標(biāo)加重患者兩次腎活檢時(shí)臨床指標(biāo)比較

2.4 用藥方案變化及隨訪第2次腎活檢后用藥方案與第1次腎活檢相比19例患者免疫抑制治療加強(qiáng)，11例患者免疫抑制治療減弱，10例無(wú)明顯變化。40例重復(fù)腎活檢IgAN患者3例失訪，20例患者進(jìn)入終點(diǎn)事件。采用1∶1配對(duì)，以同時(shí)段年齡、性別、基線腎小球?yàn)V過(guò)率、病理表現(xiàn)一致的未接受重復(fù)腎活檢為配對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，篩選出未接受重復(fù)腎活檢IgAN患者37例，其中14例進(jìn)入終點(diǎn)事件。行重復(fù)腎活檢組中位隨訪時(shí)間為105個(gè)月，未行重復(fù)腎活檢組中位隨訪時(shí)間為95個(gè)月。經(jīng)Kaplan-Meier法分析，兩組IgAN患者的預(yù)后無(wú)差異(圖1)。

圖1 經(jīng)1∶1配對(duì)，接受重復(fù)腎活檢和未接受重復(fù)腎活檢IgAN患者的累計(jì)腎臟生存曲線

3 討論

Jullien等[6]建議IgAN患者出現(xiàn)如下情況時(shí)考慮重復(fù)腎活檢：(1)蛋白尿顯著增加和/或GFR下降；(2)首次腎活檢時(shí)存在進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(如蛋白尿大于1 g·d-1和/或存在IgA腎病牛津分類中的病變)，5 a后應(yīng)接受系統(tǒng)性重復(fù)腎活檢；(3)確診IgAN后數(shù)年內(nèi)蛋白尿持續(xù)未轉(zhuǎn)陰。對(duì)比兩次腎活檢時(shí)臨床指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)IgAN患者多在24 h TP持續(xù)未緩解或短期內(nèi)24 h TP或Scr升高時(shí)接受重復(fù)腎活檢，以明確腎臟病理情況。本研究中8例患者重復(fù)腎活檢前后MEST-C病變均無(wú)變化，治療方案無(wú)調(diào)整，結(jié)合病史，僅1例患者24 h TP短期內(nèi)增高。建議對(duì)于無(wú)短期內(nèi)24 h TP及Scr升高的IgA腎病患者考慮重復(fù)腎活檢時(shí)需謹(jǐn)慎，患者可能不能從中獲益，反而需承擔(dān)腎穿刺活檢的腎出血等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。本研究臨床指標(biāo)與病理指標(biāo)相關(guān)性分析提示S病變加重的患者兩次腎活檢時(shí)24 h TP、Scr、血紅蛋白、eGFR有差異；T病變、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)加重的患者兩次腎活檢時(shí)Scr、血紅蛋白、eGFR有差異，嗜復(fù)紅蛋白沉積、刷狀緣脫落、蛋白管型、腎小動(dòng)脈透明樣變性加重的患者兩次腎活檢時(shí)Scr、eGFR有差異。未發(fā)現(xiàn)臨床指標(biāo)可特異性反映病理指標(biāo)的改變，說(shuō)明重復(fù)腎活檢的必要性，同時(shí)對(duì)無(wú)創(chuàng)性的生物標(biāo)志物提出了更高的要求。目前的研究表明，Gd-IgA1及抗Gd-IgA1抗體形成免疫復(fù)合物、免疫球蛋白E受體基因中的整合素亞基-2和Fc片段、LMP7/cad5mRNA、CD46mRNA、趨化因子-16對(duì)于IgAN的活動(dòng)性有預(yù)測(cè)作用[7-10]。

兩次腎活檢時(shí)的病理指標(biāo)進(jìn)行比較，腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化(T)差異顯著。結(jié)合病史發(fā)現(xiàn)，T病變加重伴Scr升高的16例患者中，7例重復(fù)腎活檢前有口服中藥史。因此，對(duì)于有口服中藥史并同時(shí)伴Scr升高的患者應(yīng)高度懷疑T病變的加重，既往研究也表明中藥對(duì)腎小管具有損傷作用[11-12]。重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)有13例患者接受免疫抑制治療后C病變減輕或消失，進(jìn)一步驗(yàn)證免疫抑制劑對(duì)于C病變有較好的療效[13-14]。間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)加重的患者大多免疫抑制治療加強(qiáng)，其中兩例患者接受激素沖擊治療，隨訪過(guò)程中觀察到腎功能恢復(fù)正常且尿蛋白轉(zhuǎn)陰。對(duì)比兩次腎活檢病理結(jié)果，19例患者存在E病變、C病變或間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)加重，給予增加免疫抑制劑種類或劑量；11例患者存在T病變加重且無(wú)明顯活動(dòng)性病變加重，免疫抑制治療減弱。通過(guò)重復(fù)腎活檢，可發(fā)現(xiàn)新發(fā)活動(dòng)性病變或原有活動(dòng)性病變加重，加強(qiáng)免疫抑制治療可取得較好療效；如未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性病變存在或慢性病變加重，及時(shí)減弱或停止免疫抑制治療，從而避免感染等免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。經(jīng)Kaplan-Meier法分析，接受重復(fù)腎活檢及未接受重復(fù)腎活檢的兩組IgAN患者的預(yù)后無(wú)差異，分析其主要原因?yàn)楸狙芯繕颖玖枯^小。

綜上所述，IgAN患者多在24 h TP未緩解或短期內(nèi)24 h TP或Scr升高時(shí)接受重復(fù)腎活檢以明確病理情況。臨床指標(biāo)對(duì)于病理指標(biāo)改變無(wú)特異性提示作用，必要時(shí)仍需重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)病理指標(biāo)的改變。IgAN患者重復(fù)腎活檢后可及時(shí)調(diào)整用藥方案。本研究不足之處在于單中心、回顧性研究，樣本量較小。因此，有待多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證以及補(bǔ)充。