基于數(shù)據(jù)挖掘探討盛麗先治療小兒過敏性紫癜用藥規(guī)律

陳會芳 何莉娜 錢孝靜 王其莉 朱永琴

過敏性紫癜又稱亨-舒綜合征（henoch-schonlein purpura，HSP）是以小血管炎為主要病變的系統(tǒng)性血管炎，是臨床常見病、多發(fā)病。浙江省名中醫(yī)盛麗先教授從事中醫(yī)兒科專業(yè)臨床、教學(xué)、科研工作50 余年，對中醫(yī)藥治療HSP 具有獨到的見解，臨床收效頗豐。本研究收集盛麗先教授的1020 份醫(yī)案進行藥物頻數(shù)、性味和聚類分析等，總結(jié)盛麗先教授治療小兒HSP 的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選納入2015 年5 月-2019 年12月期間盛麗先教授診治的HSP 患兒248 例，共計1020 診次。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）就診期間服用中藥者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）其他疾病引起的皮膚出血點及腹痛、關(guān)節(jié)痛及血尿、蛋白尿者；（2）精神病患者；（3）合并有心臟病、腎病綜合征等；（4）主訴、現(xiàn)病史、證候診斷、方藥記錄不完整的病例。

1.4 數(shù)據(jù)錄入和預(yù)處理 將患兒的就診信息如姓名、性別、年齡、就診時間、處方等，利用EXCEL 軟件整理、錄入、統(tǒng)計，并將1020 份處方中出現(xiàn)的藥物名稱按照“十三五”國家級教材《中藥學(xué)》[1]進行規(guī)范化并分類。

1.5 數(shù)據(jù)表建立 建立有效數(shù)據(jù)表，其中包括就診號、姓名、就診時間、性別、年齡、處方藥物6 個列變量，共獲得有效數(shù)據(jù)12724 條，中藥167 種。分析歸納統(tǒng)計所得的167 種中藥，即建立4 個子數(shù)據(jù)表，分別為藥性數(shù)據(jù)表、藥味數(shù)據(jù)表、歸經(jīng)數(shù)據(jù)表和功效歸類數(shù)據(jù)表。另將頻數(shù)≥115 的29 種中藥建1 個聚類分析數(shù)據(jù)表和1 個關(guān)聯(lián)規(guī)則分析數(shù)據(jù)表。最后整理全部中藥數(shù)據(jù)，建一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析數(shù)據(jù)表。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計分析軟件對數(shù)據(jù)進行分析，對藥物累計頻數(shù)、藥物性味、藥物歸經(jīng)及功效采用描述性分析，運用IBM SPSS Statistics 軟件對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，Clementine 12.0 軟件對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，Liquorice 軟件對盛麗先教授用藥進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析并得到核心方藥。

2 結(jié)果

1020 首處方共使用167 味藥，使用頻數(shù)≥115的中藥共29 味，排名前3 位依次為甘草、玉米須、白茅根。167 味中藥的藥性（頻數(shù)）前3 位依次為寒、平、溫。中藥藥味（頻數(shù)）前3 位依次為甘、苦、辛。167 味中藥歸經(jīng)（頻數(shù)）前3 位依次為肺、脾、肝。中藥功效分類（頻數(shù)≥90）前3 位為補虛藥、清熱藥和解表藥。對1020 首處方藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置置信度＞90%、支持度＞34%，提升度＞1，得到10 組藥物組合。見表1-5。

運用IBM SPSS Statistics 23.0 統(tǒng)計分析，采用組間鏈接法（Between-groups Linkage），距離測量選擇平方Euclidean，輸出樹形圖（見圖1）。運用Liquorice 軟件，對29 味高頻藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，得到中藥核心組合：甘草、玉米須、白茅根、桔梗等（見圖2）。

3 分析與討論

3.1 用藥頻數(shù)分析 表1 示，獲得用藥頻數(shù)12724次，其中用藥頻數(shù)最高的是甘草，共878 次，甘草并非君藥，而是使藥，主要起到調(diào)和諸藥，保護胃氣的作用。第2 位是玉米須，味甘，性平，功效利水消腫、利濕退黃。藥理研究表明，玉米須具有抗炎、利尿、調(diào)節(jié)免疫及抗高血脂等作用，玉米須化學(xué)成分包含玉米多糖可以顯著提高巨噬細胞的吞噬作用和增強機體的細胞免疫和B 淋巴細胞介導(dǎo)的體液免疫[2]。感染是小兒HSP 發(fā)病的重要誘因，玉米須的使用可以增強HSP 患兒免疫力，減輕炎癥反應(yīng)。

3.2 中藥性味頻數(shù)分析 表2 示，獲得藥性數(shù)據(jù)12724 條，其中頻數(shù)最高者為寒涼藥物，共3801 次，所占比例為29.88%；盛麗先教授認為，小兒HSP 屬“血熱”者多見，其病機本質(zhì)為“熱犯血脈”。熱傷及血絡(luò)，血溢脈外，泛于肌膚，故見紫癜。根據(jù)“熱者寒之”的治則。故盛教授在治療小兒HSP 喜用寒涼藥物。

從藥味分析，獲得有效數(shù)據(jù)19384 條，藥味頻數(shù)最高者為甘味藥物，共7865 次，占藥味比例為40.57%，其次為苦味、辛味，分別為4534 次、3827次，各占23.39%、19.74%。甘者，“能補、能和、能緩”，盛麗先教授治療小兒HSP 常用生地黃、玄參等養(yǎng)陰清熱；甘草、黃芪、白術(shù)等益氣補肺，健脾和胃?？嗾?，“能泄、能燥、能堅”，盛老師喜用牡丹皮、玄參、紫草等清熱涼血，浙貝母、苦杏仁等清熱化痰止咳。辛者，“能散、能行”，盛麗先教授多用防風(fēng)、荊芥等祛風(fēng)解表，半夏、陳皮等理氣健脾和胃。

表1 盛麗先教授治療小兒HSP 高頻藥物（頻數(shù)≥115）

表2 盛麗先教授治療小兒HSP 所用中藥藥性、藥味頻數(shù)、頻率

表4 盛麗先教授治療小兒HSP 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

圖1 盛麗先教授治療小兒HSP 用藥聚類結(jié)果樹形圖

表5 系統(tǒng)聚類分析藥物分類

圖2 盛麗先教授治療小兒HSP 用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3.3 用藥歸經(jīng)、功效分類頻數(shù)分析 表3 示，從歸經(jīng)進行分析，獲得中藥歸經(jīng)有效數(shù)據(jù)33755 條，其中以肺、脾為最，各占21.99%、14.88%?！堆C論·臟腑病機論》所說：“皮毛者，肺之合也。故凡膚表受邪，皆屬于肺?！敝赋龇闻c皮毛在生理病理上密切相關(guān)。由于小兒臟腑嬌嫩，肺衛(wèi)外不固，易感受六淫之邪，尤易外感風(fēng)熱。風(fēng)熱之邪，灼傷脈絡(luò)，血不循經(jīng)，滲于脈外，溢于肌膚，積于皮下，則出現(xiàn)紫癜。風(fēng)熱之邪侵襲肺衛(wèi)是小兒HSP 發(fā)病的重要誘因，故中藥治療歸經(jīng)多屬肺臟?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“飲食自倍，腸胃乃傷?！笔⒔淌谡J為小兒脾胃運化功能尚不完善，乳食不知自節(jié)，尤其是過食辛辣香燥、膏粱厚味、垃圾食品等，日久成積滯，郁而化熱，熱迫胃腸，灼傷血絡(luò)，迫血妄行，而出現(xiàn)紫殿。故盛師認為脾胃損傷是小兒HSP 發(fā)病的重要原因，臨床治療小兒HSP 中藥多涉及脾胃。

從功效分類分析，將167 種中藥按照“十三五”國家級教材《中藥學(xué)》[1]進行分類，獲得中藥功效分類有效數(shù)據(jù)12715 條，其中頻數(shù)最高者為補虛藥，共2609 次，所占比例為20.52%。甘草雖屬補虛藥，但因甘草作為調(diào)和藥的緣故，使用頻率極高，使其補虛藥一類頻數(shù)最高。其次頻數(shù)最高是清熱藥，共2513 次，所占比例為19.77%。盛麗先教授認為小兒HSP 疾病臨床發(fā)病以血熱出血多見，故盛麗先教授治療小兒HSP 時喜用生地、玄參、丹皮等中藥，具有清熱解毒、涼血止血等功效。

3.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 表4 示，運用Clementine12.0軟件對盛麗先教授治療小兒HSP 所用高頻藥物進行中藥配對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度設(shè)置為＞34%，置信度設(shè)置為＞90%。共得藥物組合10 組。其中甘草、桔梗既是對藥也是小方。桔梗味辛苦，性平，入肺經(jīng)，辛開苦泄，但是辛而不燥，苦而不峻，既能開宣肺氣、清利咽喉，又能宣通氣血載藥上行。在清代張宗良《喉科指掌》稱六味湯為“治一切咽喉無論紅白，初起之時，漱一服可愈”。小兒臟腑嬌嫩易感外邪，是該病發(fā)病誘因及復(fù)發(fā)的重要原因，故盛麗先教授在治療小兒HSP 常用此藥對。

白茅根與玉米須是藥對，白茅根，性甘、寒，歸肺、胃、膀胱經(jīng)，具有涼血止血，清熱利尿功效。近年來，有關(guān)白茅根的藥理學(xué)實驗研究證實，白茅根及其提取物在抗炎、免疫調(diào)節(jié)、止血等方面具有良好的藥理活性。韋乃球等[3]實驗發(fā)現(xiàn)，白茅根水提物能顯著縮短其凝血酶原時間、凝血酶時間和活化部分凝血活酶時間。研究還發(fā)現(xiàn)，白茅根及其提取物在肝腎臟疾病的治療中均顯現(xiàn)出良好療效，并逐漸改善患者的肝腎功能，且無不良反應(yīng)[4]。對于小兒HSP 所表現(xiàn)出來的皮膚紫殿、血尿、蛋白尿等癥狀，白茅根、玉米須二者合用均有治療作用。

“玉屏風(fēng)散”出自《世醫(yī)得效方》，由黃芪、白術(shù)、防風(fēng)組成?！冻煞奖阕x》云：“大凡表虛不能衛(wèi)外者，皆當(dāng)先建立中氣……而復(fù)以黃芪固表益衛(wèi)，得防風(fēng)之善行善走者，相畏相使，其功益彰，則黃芪自不慮其固邪，防風(fēng)亦不慮其散表，此散中寓補，補內(nèi)兼疏，顧名思義之妙?！币蚨?，玉屏風(fēng)散具有補肺健脾，益氣固表之效。HSP 患兒由于服用激素或免疫抑制劑等，易致機體免疫力低下，極易致外感而發(fā)病。臨床研究此方能夠增強細胞免疫及體液免疫，對實驗所致免疫抑制有對抗作用，且有抑制變態(tài)反應(yīng)、雙向免疫調(diào)節(jié)等作用，適用HSP 恢復(fù)期患兒，有助于提高機體免疫力及預(yù)防復(fù)發(fā)[5]。

3.5 系統(tǒng)聚類分析 運用IBM SPSS Statistics 統(tǒng)計分析軟件對盛麗先教授治療小兒HSP 用藥進行系統(tǒng)聚類分析，采用組間鏈接法（Between-groups Linkage），距離測量選擇平方Euclidean，輸出樹形圖（見圖1）。將用藥頻數(shù)≥115 的29 種藥物分為6 類（見表5）。根據(jù)聚類結(jié)果樹形圖分析所得6 類藥物，涉及方劑玉屏風(fēng)、四逆散、二陳湯、六味地黃湯、小柴胡湯，其中以四逆散與二陳湯組成盛老師的經(jīng)驗方疏肝理脾湯。疏肝理脾湯是盛老師治療兒童消化道系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)方，無論寒、熱、虛、實，皆可加減運用。小兒脾胃運化功能尚不完善，乳食不知自節(jié)，加之家長濫投肥甘厚膩或暴飲暴食，超過了小兒脾胃正常納化能力，損傷脾胃，脾胃傷，百病生，臨床小兒HSP約2/3 有胃腸道癥狀，用清熱涼血加此方加減治療。此方體現(xiàn)盛麗先教授的兩大學(xué)術(shù)特點，善用和法，調(diào)和肝脾；顧護脾胃，暢達中焦氣機。

3.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 圖2 示，盛麗先教授在治療小兒HSP 時以血熱為主，其中有實熱、虛熱之分，盛麗先教授不管實熱虛熱，有出血者均可用生地、丹皮、紫草、玄參、茜草等清熱涼血止血化瘀，若實熱甚者常加水牛角、石膏；若血尿多者加白茅根、小薊等；若蛋白尿多者常加玉米須、黃芪等；若蛋白尿、血尿均有常加玉米須、白茅根、淡竹葉等；若熱不甚或血尿日久氣陰耗傷加仙鶴草、墨旱蓮等；若患兒出現(xiàn)感冒、咳嗽等，盛麗先教授常用治咳六味湯（桔梗、甘草、蟬蛻、僵蠶、苦杏仁、浙貝母）疏宣清降，順氣化痰；若舌苔厚膩者加二陳湯燥濕化痰，理氣和中；中醫(yī)認為，糖皮質(zhì)激素屬性為陽，為助陽之物，長期使用則易致陰虛，致津液虧耗[6-7]，患兒在服用大劑量激素或免疫抑制劑時，易出現(xiàn)面紅、滿月臉、多汗、煩躁、納亢、便干、舌紅、脈細等癥，屬肝腎陰虛、虛陽偏亢，治宜滋陰補腎，平肝潛陽，此時盛麗先教授常用知柏地黃湯加減；對于HSP 患兒易感者及恢復(fù)期常加用玉屏風(fēng)、六君子湯等加減。

4 小結(jié)與展望

本研究分析表明，盛麗先教授認為小兒HSP 病機以血熱為主，中醫(yī)治療時以涼血清熱為主，久則養(yǎng)陰清熱，并隨癥加減，恢復(fù)期常用扶正祛邪，以防復(fù)發(fā)。盛麗先教授治療小兒HSP 喜用藥物味甘、苦，性寒、平，藥物歸經(jīng)為肺、脾經(jīng)，常用藥物為涼血清熱藥。本研究數(shù)據(jù)來自臨床信息收集，存在一定的不完善性，如臨床病例錄入的不規(guī)范、患者要求回當(dāng)?shù)嘏渌幍染蓪?dǎo)致數(shù)據(jù)的缺失或誤差，今后對材料的納入標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)愈加嚴格，提高納入病例質(zhì)量，盡可能地保證納入數(shù)據(jù)的精確性。