烏美溴銨/維蘭特羅在慢性阻塞性肺疾病治療的研究進(jìn)展

賀瑩 楊媛 何婷 李建輝 王水利 張葉欽

作者單位：1. 710021 陜西 西安，西安醫(yī)學(xué)院

2. 710068 陜西 西安，陜西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)一科

慢性阻塞性肺疾病是以慢性氣道炎癥和肺實(shí)質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)[1-2]，其發(fā)病率、患病率及死亡率呈逐年增高的趨勢。文獻(xiàn)指出，慢阻肺在2020年居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五位[2]，預(yù)計(jì)到2030年，將居全球死亡原因的第三位[2-3]。一項(xiàng)關(guān)于中國肺健康的橫截面研究顯示[4]，我國以肺功能定義的慢阻肺總患病率約8.6 %，絕對人數(shù)約1億，其中男性患病率顯著高于女性。作為一類可防、可治的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，其治療目標(biāo)是控制呼吸道癥狀，降低對預(yù)后有影響的負(fù)性事件，減少年住院次數(shù)，改善生活質(zhì)量，提高活動耐量，降低死亡率。

慢阻肺具有異質(zhì)性和復(fù)雜性，應(yīng)根據(jù)不同的臨床表型，進(jìn)行精準(zhǔn)的個體化治療。支氣管擴(kuò)張劑的選擇是COPD治療的關(guān)鍵，2017 GOLD指南對慢阻肺分組管理中[5],單支擴(kuò)劑或單支擴(kuò)劑聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素可改善呼吸癥狀，提高生活質(zhì)量，降低住院率，但部分患者不能得到最佳改善。因此2018 GOLD指南[6]提出雙支氣管擴(kuò)張劑用于COPD患者的治療，2020 GOLD 指南及最新美國胸科學(xué)會(ATS)指出聯(lián)合使用雙支氣管擴(kuò)張劑的適應(yīng)人群：首次診治的COPD患者，在過去一年中度急性加重≥2次或?qū)е伦≡骸?次并且mMRC評分≥2，CAT評分≥20，臨床癥狀明顯者[7]；目前接受ICS療效不佳、無恰當(dāng)適應(yīng)證或合并肺炎者[7]；呼吸困難或運(yùn)動不耐受者，均推薦早期使用LAMA/LABA雙支擴(kuò)劑治療[8]；僅接受單一支擴(kuò)劑治療后仍有癥狀、嚴(yán)重并持續(xù)發(fā)生呼吸困難、伴肺氣腫或慢性支氣管炎有急性加重風(fēng)險的患者[9-10]。

雙支擴(kuò)劑作用機(jī)制

M受體是副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上的一種七次跨膜的離子通道受體，在人體廣泛分布于迷走神經(jīng)、肺血管、支氣管平滑肌、黏膜下腺體中，主要有M1、M2和M33種類型[11]，其中M1受體位于副交感神經(jīng)節(jié)后，M2受體位于副交感神經(jīng)節(jié)前，M3受體位于突觸后膜的支氣管平滑肌細(xì)胞和腺體上，從主支氣管到終末細(xì)支氣管密度逐漸減低[11-12]。乙酰膽堿與氣道M1、M3受體結(jié)合后，腺苷環(huán)化酶、磷脂酶C活化和鈣離子依賴性的鉀通道開放，鉀離子外流，產(chǎn)生動作電位，引發(fā)終板膜電位，主要調(diào)節(jié)氣道張力、腺體分泌、血管擴(kuò)張和支氣管平滑肌的收縮[13]。M2受體激活可負(fù)反饋抑制氣道平滑肌和粘液腺的副交感神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿[11, 14]，以及對抗β2受體介導(dǎo)的氣道松弛作用，因此治療COPD較理想的抗膽堿能藥物應(yīng)是拮抗M3受體的同時對M2受體親和力小[13, 15]。烏美溴銨是一種長效、可逆的膽堿能受體拮抗劑(LAMA)，對M3有很強(qiáng)的親和力[16]。烏美溴銨通過劑量依賴性的方式與乙酰膽堿競爭M受體，抑制迷走神經(jīng)興奮、氣道張力、腺體分泌，發(fā)揮擴(kuò)張支氣管的作用[17]。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[16-17]，烏美溴銨對M3、M2受體表現(xiàn)出快速、可逆的結(jié)合和解離，而對M3的解離遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢于M2，其對M3受體作用持續(xù)時間超過24小時，有每日給藥一次的便利。

β2-腎上腺素能受體在人體氣道平滑肌大量表達(dá)，其激活通過刺激G蛋白產(chǎn)生一系列級聯(lián)反應(yīng)，G蛋白激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，使三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，cAMP依次激活蛋白激酶轉(zhuǎn)化為其活化形式蛋白激酶A[18]，抑制肌球蛋白調(diào)節(jié)的輕鏈激酶活性或鈣依賴性K+通道的磷酸化導(dǎo)致平滑肌松弛[19]，平滑肌松弛的關(guān)鍵是通過cAMP介導(dǎo)使細(xì)胞質(zhì)Ca+濃度降低[18]。LABA與支氣管平滑肌細(xì)胞膜上的β2-腎上腺素能受體可逆性結(jié)合，松弛氣道平滑肌、增強(qiáng)纖毛運(yùn)動、增加粘液分泌、減少乙酰膽堿釋放、抑制炎癥介質(zhì)的釋放等，發(fā)揮擴(kuò)張各級支氣管的作用[20]。維蘭特羅是一種新型的β2-腎上腺素能受體激動劑(LABA)，有較強(qiáng)的脂溶性，發(fā)揮12小時以上擴(kuò)張支氣管的作用，對β2-腎上腺素能受體具有高度選擇性、可逆性，與β1或β3腎上腺素受體相比，對β2受體的選擇性超過1000倍[19, 21]。維蘭特羅療效與福莫特羅相當(dāng)，優(yōu)于沙美特羅。

烏美溴銨/維蘭特羅通過不同作用機(jī)制協(xié)同擴(kuò)張支氣管。交感神經(jīng)上表達(dá)的M1-R和β2-AR可增加去甲腎上腺素的釋放；M受體增加黏膜下腺體的分泌，M1、M3收縮支氣管，M2舒張支氣管，β2-AR增加粘液清除和纖毛擺動，舒張支氣管；M受體、β2-AR參與COPD中中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)[12, 22]。M-R和β2-AR均屬于G蛋白耦聯(lián)受體，二者信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互影響。有研究顯示，β激動劑激活β2-AR后，ACh的釋放以濃度依賴性的方式增加[23]。β受體激動劑增加內(nèi)源性ACh的釋放，且不影響M受體拮抗劑對M3受體的抑制作用[24]。M受體的激活抑制腺苷酸環(huán)化酶，阻斷β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；M受體拮抗劑對抗ACh收縮支氣管，同時介導(dǎo)二酰甘油的形成激活蛋白激酶C，可誘導(dǎo)β2-AR的磷酸化，刺激平滑肌上β2-AR，增強(qiáng)β2-AR的活性[25]。氣道張力及肺功能的調(diào)節(jié)，有賴于M-R和β2-AR之間復(fù)雜的胞內(nèi)相互作用和交感與副交感神經(jīng)的相互作用。Shaikh 等人對人氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)烏美溴銨和維蘭特羅相互作用研究發(fā)現(xiàn)[26]，維蘭特羅誘導(dǎo)G蛋白使信使RNA的調(diào)節(jié)因子表達(dá)，增強(qiáng)烏美溴銨的暴露，最大限度的舒張支氣管。LABA不能作為單藥使用，單獨(dú)使用β激動劑可使副交感神經(jīng)末梢的β2-AR激活，引起乙酰膽堿的釋放，抵消β2受體介導(dǎo)的支氣管舒張效應(yīng)；充分抑制M3-R其抵消作用才會被阻斷[14]。維蘭特羅與烏美溴銨聯(lián)合使用[1, 12]，方可發(fā)揮更大、疊加的擴(kuò)張支氣管的效應(yīng)。

烏美溴銨/維蘭特羅在慢阻肺治療中的優(yōu)劣性比較

研究發(fā)現(xiàn)[27-30]，在輕度至極重度COPD中，烏美溴銨/維蘭特羅均顯著提高FEV1，同時改善了COPD的癥狀、TDI、SGRQ和CAT評分，具有良好的耐受性。Singh等人研究發(fā)現(xiàn)[31]，與烏美溴銨單獨(dú)使用相比，烏美溴銨/維蘭特羅相互作用使氣道細(xì)胞釋放Ca2+增加，胞內(nèi)Ca2+濃度降低，氣道更易松弛。除阿地溴銨/福莫特羅外，所有LAMA/LABA在改善肺功能方面均明顯優(yōu)于LAMA單藥[27]，烏美溴銨/維蘭特羅對FEV1的提高明顯大于烏美溴銨或維蘭特羅單藥[30]。

一、烏美溴銨/維蘭特羅與LAMA單藥治療比較

Ray等人對關(guān)于慢阻肺病人的七項(xiàng)≥12周的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧性匯總分析[32]，研究烏美溴銨/維蘭特羅與噻托溴銨在治療COPD患者療效和安全性方面的優(yōu)劣，在觀察的第84天，<65歲、≥65歲、≥75歲患者中，吸入烏美溴銨/維蘭特羅比吸入噻托溴銨在提高FEV1均值和百分比方面分別高出116 mL、80 mL、67 mL和9%、8%、6%；同樣觀察了第28、56天時的治療情況，發(fā)現(xiàn)與噻托溴銨相比，除第56天時≥75歲患者外，其余組患者不分年齡和氣流受限程度，在改善肺功能方面烏美溴銨/維蘭特羅均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。M.Reza Maleki-Yazdi等人在為期24周實(shí)驗(yàn)中比較烏美溴銨/維蘭特羅和噻托溴銨對治療COPD患者的療效[33]，發(fā)現(xiàn)第169天在提高FEV1均值方面前者比后者高出112 mL，在168天0～6 h FEV1的加權(quán)平均數(shù)前者亦優(yōu)于后者。大量文獻(xiàn)指出[27, 34]，與噻托溴銨相比，烏美溴銨/維蘭特羅在改善肺功能、減少急救藥物使用、降低短期惡化風(fēng)險、提高TDI評分、SGRQ評分測量的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)獲益方面均有優(yōu)勢。

二、烏美溴銨/維蘭特羅與ICS/LABA治療比較

Ray等對關(guān)于慢阻肺病人的七項(xiàng)≥12周的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧性匯總分析[32]，比較烏美溴銨/維蘭特羅與丙酸氟替卡松/沙美特羅的療效時，發(fā)現(xiàn)無論年齡和氣流受限程度，烏美溴銨/維蘭特羅在改善肺功能方面均有優(yōu)勢。一項(xiàng)研究中[27]，比較了烏美溴銨/維蘭特羅與丙酸氟替卡松/沙美特羅對近一年內(nèi)無加重、有癥狀的中、重度COPD患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)在治療第85天每日給藥兩次的丙酸氟替卡松/沙美特羅與基線相比改善FEV187 mL，每日給藥一次烏美溴銨/維蘭特羅改善了166 mL，在改善肺功能方面烏美溴銨/維蘭特羅有優(yōu)勢，而在基礎(chǔ)呼吸困難指數(shù)(BDI)、TDI評分、SGRQ評分、不良事件等方面有非劣性。對有急性加重史的患者研究，證實(shí)了LAMA/LABA聯(lián)合治療比ICS/LABA聯(lián)合治療能更大程度地減少病情惡化[2, 27]。

三、烏美溴銨/維蘭特羅與其他LAMA/LABA治療比較

所有LAMA/LABA均對肺功能有改善，但改善程度有差異[27]。有文獻(xiàn)顯示[35]，烏美溴銨/維蘭特羅在COPD患者治療8周時FEV1比基線提高了180 mL，噻托溴銨/奧達(dá)特羅提高了128 mL，治療差異為52 mL。在Kerwin等人的研究中[36]，與格隆溴銨/茚達(dá)特羅FEV1提高185 mL相比，烏美溴銨/維蘭特羅在治療COPD患者中FEV1提高了203 mL顯著改善了肺功能。在另一研究中發(fā)現(xiàn)[37]，相比于噻托溴銨+茚達(dá)特羅在治療COPD的第85天FEV1提高了171 mL，烏美溴銨/維蘭特羅提高了172 mL，兩種治療均為每日給藥一次，研究發(fā)現(xiàn)兩者在搶救藥物的使用、TDI評分、SGRQ評分、不良事件、生命體征變化、疾病惡化等方面均相似。事實(shí)證明，與噻托溴銨+茚達(dá)特羅相比，烏美溴銨/維蘭特羅在治療COPD患者中安全性和耐受性均具有非劣性。

綜上，與安慰劑、單藥、ICS/LABA、LAMA/LABA等支氣管擴(kuò)張劑相比，烏美溴銨/維蘭特羅在改善肺功能、急救藥物的使用情況以及降低了急性加重等方面有優(yōu)勢，在TDI評分、SGRQ評分等方面顯示出非劣性。

烏美溴銨/維蘭特羅安全性、經(jīng)濟(jì)性及依從性

有研究顯示[28]，烏美溴銨/維蘭特羅在亞洲人種COPD患者中療效、安全性與歐美高加索人種并無差異，而歐美早在2014年就已經(jīng)開始使用此藥。烏美溴銨/維蘭特羅對生命體征、心電圖或臨床化學(xué)及血液學(xué)參數(shù)均無治療相關(guān)性，發(fā)生不良事件的概率低，有良好的耐受性和安全性[1, 26, 29-30, 32]。Feldman等人將烏美溴銨/維蘭特羅治療COPD與安慰劑進(jìn)行比較，在治療第28天，兩者0～6小時的心率、血壓測量、最小和最大心率、心電圖參數(shù)、AEs和SAEs之間沒有顯著差異。慢阻肺患者比正常人群易患心血管疾病的風(fēng)險高，老年慢阻肺患者更有因心血管疾病而住院的風(fēng)險，而研究表明[27-28, 37]，烏美溴銨/維蘭特羅，心血管不良反應(yīng)較為少見。

COPD治療總費(fèi)用在逐年上升，長期用藥加重全球疾病負(fù)擔(dān)，西班牙一項(xiàng)研究分析了烏美溴銨/維蘭特羅與噻托溴銨/奧達(dá)特羅治療COPD的成本-效益比[38]，與噻托溴銨/奧達(dá)特羅相比，烏美溴銨維蘭特羅在3年治療期，為每名COPD患者平均節(jié)省了393歐元，且有更少的惡化及更高的生存質(zhì)量。烏美溴銨/維蘭特羅通過單一Ellipta干粉吸入器給藥，每日給藥一次，避免口服給藥的肝臟首過效應(yīng)及全身暴露，易于使用，具有良好給藥性能，解決了病人依從性差、給藥頻繁、藥物傳遞復(fù)雜的問題。

展 望

LAMA/LABA雙支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合使用對慢阻肺患者緩解呼吸道癥狀、預(yù)防急性加重、改善生活質(zhì)量、提高活動耐量、降低死亡率等方面，與單藥及其他LABA/ICS雙支擴(kuò)劑相比有顯著優(yōu)勢；對于重度、極重度慢阻肺合并肺炎的患者，雙支擴(kuò)劑比三聯(lián)藥物更有優(yōu)勢。慢阻肺疾病具有復(fù)雜性和異質(zhì)性使得其治療難度大、藥物選擇困難，應(yīng)精準(zhǔn)個體化治療，選擇出更適合使用雙支氣管擴(kuò)張劑治療的慢阻肺患者。目前藥物的選擇及提高肺功能、預(yù)防急性加重、改善生活質(zhì)量仍是近期研究的重點(diǎn)。期待未來出現(xiàn)更好的診療方案為穩(wěn)定期慢阻肺的治療提供新的選擇和參考。