慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓血清學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展

聶宜婷 霍建民 魏婷婷

作者單位：150081 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺)是一種進(jìn)行性且不可治愈的呼吸系統(tǒng)疾病,主要損害呼吸道及肺實質(zhì)，肺血管病變也是該疾病重要部分[1]。肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PH)定義為海平面、靜息下，右心導(dǎo)管測量肺動脈平均壓(mPAP)≥ 25 mmhg(1 mm Hg=0.133 kPa)，是一種病因復(fù)雜的功能性疾病，可導(dǎo)致右心室后負(fù)荷增加、右心肥大及心力衰竭[2]。PH是慢阻肺病程中嚴(yán)重并發(fā)癥，與更短的生存期、更多醫(yī)療資源需求直接關(guān)聯(lián)。但是，不乏有慢阻肺合并肺動脈高壓(COPD-PH)患者因癥狀隱匿、臨床缺乏檢測方法等而貽誤診治。本綜述主要從血清學(xué)生物標(biāo)志物方面探討COPD-PH研究進(jìn)展，希望有助于COPD-PH的臨床診治。

流行病學(xué)與臨床表現(xiàn)

一、流行病學(xué)

PH在慢阻肺中的患病率尚未明確，通常取決于疾病嚴(yán)重程度，晚期慢阻肺患者中,PH高度流行，且男性群體發(fā)病率更高[3]。Gupta等[4]研究中，輕、中、重和極重度慢阻肺中PH患病率依次增加(16.67%vs54.55vs60.0%vs83.33%)。據(jù)報道，90%以上慢阻肺患者mPAP大于20 mmhg，大多介于25～35mmhg，但是，即使輕度PH也將顯著增加慢阻肺患者死亡風(fēng)險，與未合并PH的終末期慢阻肺患者相比COPD-PH患者的5年生存率顯著減低(37%vs63%)[1,3,5]。值得注意的是，未來40年慢阻肺患病率仍將增加，提示COPD-PH患病率也會逐步升高，加重慢阻肺病殘率、病死率和社會負(fù)擔(dān)[6]。

二、臨床表現(xiàn)

COPD-PH起病隱匿，早期無特異臨床表現(xiàn)，難以與慢阻肺本身癥狀相鑒別?；颊呔驮\時病情往往較重，心、肺功能嚴(yán)重受損，甚至出現(xiàn)血流動力學(xué)改變，累積全身多個臟器，預(yù)后極差。

部分慢阻肺患者(1%～3%)肺動脈壓力明顯超過了呼吸困難的嚴(yán)重程度，并有低氧血癥、正?；虻投趸佳Y、肺彌散功能減退等特點， Kovacs等[7]在2018年首次提出“肺血管表型”來定義這類患者。慢阻肺肺血管表型罕見，臨床癥狀重，死亡率更高。

發(fā)病機(jī)制

吸煙、缺氧、炎癥、內(nèi)皮損傷等因素會增加慢阻肺患者肺血管阻力，導(dǎo)致肺動脈高壓，甚至肺源性心臟病。肺血管重塑是肺動脈阻力增加的重要原因，多見于微動脈和肌性動脈，涉及慢阻肺的各個階段[8-9]。確實，吸煙者在氣流阻塞和肺氣腫發(fā)生之前已出現(xiàn)內(nèi)皮損傷和肺血管重塑[9]。低氧環(huán)境下肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞異常增生以及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，并且參與血管重塑過程[10]。炎癥細(xì)胞(T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)和炎癥因子(趨化因子、IL-1、IL-6、TNF-α等)亦對肺血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞造成直接損傷，驅(qū)動肺血管重塑[11]。

除了上述機(jī)制外，氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷及遺傳因素已被廣泛認(rèn)為與PH的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，有助于開發(fā)新的COPD-PH診治策略。

COPD-PH標(biāo)志物研究

一、影像學(xué)

迄今為止，有許多影像技術(shù)可用于評估PH，如右心導(dǎo)管術(shù)、心臟磁共振、肺部CT等，但因侵入性、主觀性、不穩(wěn)定性或經(jīng)濟(jì)成本高等特點，限制了它們在臨床的使用。心臟彩超仍是篩查COPD-PH最常用技術(shù)，但慢阻肺典型肺氣腫特征增加圖像采集難度，PH假陽性、假陰性診斷比率較高，仍需更多科研工作來攻克這一技術(shù)難題。

二、血清學(xué)

1 血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)：紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是全血細(xì)胞檢測的常規(guī)參數(shù)，用于描述紅細(xì)胞體積大小變異性，RDW水平升高通常與炎癥、缺氧、鐵缺乏相關(guān)。一個包含6項研究、涉及666例PH患者的薈萃分析研究表明，RDW增加能夠預(yù)測不良預(yù)后(HR = 1.27, 95%CI 1.11～1.45)[12]。 Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，合并PH的慢阻肺患者RDW顯著升高，是COPD-PH的獨立危險因素，并發(fā)現(xiàn)RDW與BNP、肺部CT掃描的PA/A密切相關(guān)，可替代BNP、PA/A，成為診斷COPD-PH的一種經(jīng)濟(jì)、便捷、有效的指標(biāo)(AUC=0.749±0.054,P<0.001)。

血小板平均體積(MPV)是反映血小板活性的重要指標(biāo)，在慢阻肺患者，炎癥、低氧、氧化應(yīng)激等引起血小板活化，在肺血管血小板聚集并釋放大量化學(xué)介質(zhì)，可導(dǎo)致PH、肺血栓的形成?，F(xiàn)有研究證實，MPV可預(yù)測COPD-PH發(fā)生并評估病情。與單純慢阻肺患者相比，合并PH患者的MPV顯著升高，可成為預(yù)測COPD-PH的指標(biāo)(AUC=0.9)，且隨著MPV單位增加，PH的似然率增加7倍[14]，這與Bai等[15]研究結(jié)論基本一致。Bai等人更是發(fā)現(xiàn)MPV聯(lián)合RDW可有效預(yù)測COPD合并肺源性心臟病發(fā)生。

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)是國際公認(rèn)的新型炎癥標(biāo)志物， Zuo等[16]實驗證明NLR、PLR水平在合并PH的AECOPD患者更高，是預(yù)測PH的有效指標(biāo)，NLR敏感性高于PLR(81.2%vs77.2% )，且NLR聯(lián)合ProBNP的預(yù)測準(zhǔn)確性更高(AUC=0.813)。

2 凝血、纖溶相關(guān)指標(biāo)：D-二聚體升高可反應(yīng)機(jī)體凝血、纖溶亢進(jìn)，對血栓性疾病有較高的陰性預(yù)測價值，并可指導(dǎo)COPD診治和預(yù)測、評估肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展。MiNai等[17]發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平與原發(fā)性肺動脈高壓的PAP正相關(guān)。金叢[18]等有關(guān)COPD-PH的研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體與PaCO2、PASP成正相關(guān)，與PaO2負(fù)相關(guān)，提示低氧、高碳酸血癥等與血液高凝、血栓形成等有關(guān)，并升高機(jī)體D-二聚體水平，促使PH形成。

纖維蛋白原(fibrinogen, Fbg)是機(jī)體重要且含量最高的凝血因子，除了參與機(jī)體凝血過程外，高水平Fbg也與血管病變相關(guān)，參與動脈粥樣硬化、肺動脈血栓、肺動脈高壓形成。Jin等[19]研究表明Fbg含量在對照組、COPD組、COPD-PH組依次升高。顧翔等[20]認(rèn)為Fbg是COPD患者PH形成的獨立危險因素，與PASP正相關(guān)。Fbg對COPD-PH患者生存預(yù)后的評估價值仍需進(jìn)一步研究。

3 心血管相關(guān)指標(biāo):主要由心室肌細(xì)胞合成分泌的腦利鈉肽(BNP)是診斷心力衰竭的常用敏感標(biāo)志物，也是PH中已確立的、強(qiáng)有力的評估預(yù)后的重要生物標(biāo)志物，NT-ProBNP作為PH生存預(yù)后指標(biāo)要優(yōu)于BNP[21]。在COPD患者中，多種機(jī)制致右心后負(fù)荷高增加，BNP代償性分泌增多，與肺動脈壓力正相關(guān)，可監(jiān)測病情變化及治療效果[22]。最近發(fā)現(xiàn)血清BNP異常表達(dá)與基因多態(tài)性(包括rs198389，rs6668352和rs198388)有關(guān)，BNP基因突變個體更易患COPD、并發(fā)展到PH[19]。

另有研究發(fā)現(xiàn)[23]心肌肌鈣蛋白(cTnI)和超敏肌鈣(hsTnI)對PH預(yù)測價值與BNP相似，在預(yù)測死亡及WHO功能分級方面甚至比BNP更優(yōu)異。馬愛聞等[24]對166例COPD患者研究發(fā)現(xiàn)，COPD-PH組cTnI水平明顯升高，是機(jī)械通氣的危險因素，可預(yù)測慢阻肺PH的發(fā)生及病情進(jìn)展(AUC=0.845)。

4 尚在研究階段的生物標(biāo)志物:心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)是反映心室應(yīng)激和心肌損傷的低分子蛋白，在心肌梗死、心力衰竭等疾病表達(dá)靈敏。生長分化因子-15(GDF-15)是一種在機(jī)體多組織、器官表達(dá)的應(yīng)激蛋白，可通過抗炎、抑制心肌凋亡等發(fā)揮心臟保護(hù)作用。有研究表明H-FABP、GDF-15作為肺動脈高壓的新型心血管標(biāo)志物，可判別毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后PH[25]。國外報道H-FABP、GDF-15可預(yù)測臨床AECOPD患者的不良結(jié)局[26]，但其在COPD-PH的預(yù)后評估研究仍匱乏，需更多大樣本研究去探索其臨床價值。

骨橋蛋白(OPN)作為細(xì)胞外基質(zhì)中一種分泌型糖蛋白，低氧條件下其表達(dá)異常可介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)。有研究[27]證實COPD病人血漿OPN水平明顯高于正常人群，而且COPD急性加重及頻率與血漿OPN水平相關(guān)?？蓯廴A等[28]發(fā)現(xiàn)，合并PH或不合并PH的COPD患者中，前者OPN水平更高，并與PASP密切相關(guān)。另有研究[29]表明OPN可能是刺激肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖、肺血管重塑的潛在因子，參與PH的發(fā)生發(fā)展，高水平OPN和NT-ProBNP的PH患者死亡風(fēng)險更是提高了11倍，OPN是PH死亡的獨立危險因素。然而，OPN尚處于研究階段，需要進(jìn)一步研究來證實其臨床效用。

微小RNA(MicroRNAs，miRNAs)是一組非編碼小分子RNA，主要通過調(diào)節(jié)信使RNA而參與細(xì)胞發(fā)育、活化、增殖、凋亡等多種生物學(xué)過程。近期研究[30]揭示miRNAs(miR-98、miR-451上調(diào)、miR-197下調(diào))在COPD的血管重塑及氣道阻塞程度起作用。miRNAs(miR-17-5p)通過對基因靶點的調(diào)節(jié)在低氧性肺動脈高壓的肺血管平滑肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用[31]。Jiang等[32]研究發(fā)現(xiàn)miRNAs(miR-190a-5p)通過靶向KLF15調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)的PH，并可評估COPD-PH病情。另一研究[33]通過治療性補(bǔ)充miR-181a-5p和miR-324-5p可減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成反應(yīng)，減弱PH小鼠的疾病進(jìn)展。miRNAs可成為COPD-PH新的生物標(biāo)志物，為探索新的靶向治療提供新方向。

半乳糖凝集素-3(Galectin-3, Gal-3)是主要由巨噬細(xì)胞分泌的一種嵌合凝集素，涉及細(xì)胞活化、趨化、吞噬凋亡等。近年研究提示缺氧誘導(dǎo)Gal-3升高，促進(jìn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制自噬，加重肺血管閉塞，而Gal-3下調(diào)則抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞浸潤，不利于PH的發(fā)展[34]。Agoston等[35]研究發(fā)現(xiàn)COPD-PH患者血漿Gal-3較對照組明顯上升，Gal-3能預(yù)測PH及右心室功能障礙，且與右心功能參數(shù)有很好的相關(guān)性。Barman等[36]在大鼠肺動脈高壓模型中觀察到，Gal-3抑制劑，能減弱甚至逆轉(zhuǎn)肺血管重塑。當(dāng)前研究提示，Gal-3可能參與COPD-PH的發(fā)病機(jī)制，亦可能是潛在治療靶標(biāo)，這為未來的研究提供了思路與方法

小結(jié)與展望

迄今為止，已從分子水平對COPD-PH的病因、病理生理方面進(jìn)行了許多研究，但發(fā)病機(jī)制仍未清晰?，F(xiàn)有大量基礎(chǔ)研究提供了新穎的生物標(biāo)志物及治療靶標(biāo)，一些臨床研究也表明OPN、Gal-3、H-FABP等在預(yù)測及評估COPD-PH的潛在價值。不幸的是，COPD-PH患者的巨大異質(zhì)性，削弱了其在臨床的實踐價值。因此，未來需要大量的、多學(xué)科的深入探索，以了解COPD-PH的具體發(fā)病機(jī)制，確定理想的診斷生物標(biāo)志物及治療靶標(biāo)，改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。