復(fù)方柴金解郁片治療抑郁癥的效果及對血清炎癥因子和神經(jīng)遞質(zhì)的影響

卓 丹 王宇紅, 于靜波, 趙洪慶 李姿蓉 藺曉源, 賀海霞 姚欣艷

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙 410208；2.湖南省中藥粉體與創(chuàng)新藥物省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，湖南長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長沙 410007

抑郁癥是一種常見精神疾病，以情緒低落為主要表現(xiàn)[1]，給世界各國都造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，據(jù)預(yù)測，到2030 年時抑郁癥將成為僅次于艾滋病的全球第二大疾病負(fù)擔(dān)[2]。抑郁癥屬中醫(yī)“郁病”范疇，病位主要在肝，初期多以實(shí)證居多，病情遷延日久致虛實(shí)夾雜，可涉及脾、腎、心、肺四臟，其中又以肝郁脾虛證、肝氣郁結(jié)證多見[3]。本研究對肝郁脾虛證抑郁癥患者分別予以自制中藥復(fù)方柴金解郁片（以下簡稱“柴金片”）、西藥鹽酸舍曲林片進(jìn)行治療比較，取得較為滿意的結(jié)果?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2019 年12 月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）神經(jīng)內(nèi)科門診抑郁癥患者80 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，其中觀察組男16 例，女24 例；平均（35.32±11.48）歲；病程3～42 個月，平均（18.32±10.83）個月。對照組男21 例，女19 例；平均（33.16±8.87）歲；病程3～48 個月，平均（20.58±12.03）個月。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》[4]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]中“郁病”，辨證為肝郁脾虛證。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入及排除標(biāo)準(zhǔn)詳見參考文獻(xiàn)[6] 。

1.4 方法

觀察組給予柴金片（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑室自制，規(guī)格：0.5 g/片），口服，2.5 g/次，3 次/d。對照組給予鹽酸舍曲林片（浙江華海藥業(yè)有限公司，批號：023B19003），初始劑量為50 mg/d，并在2 周內(nèi)逐漸增加至100 mg/d，1 次/d，晨起服用。兩組均以4 周為1 個療程，觀察2 個療程，共8 周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 疾病療效評價 參照《中國抑郁障礙防治指南》[7]制訂。①臨床近期痊愈：漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評分≤7 分；②顯效：HAMD-17 減分率≥50%；③有效：25%≤HAMD-17 減分率＜50%；④無效：HAMD-17減分率＜25%。減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。總有效率=（臨床近期痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制訂。①臨床近期痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥95%；②顯效：70%≤中醫(yī)證候積分減少＜95%；③有效：30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%。④無效：中醫(yī)證候積分減少＜30%?？傆行?（臨床近期痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.3 血清單胺神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥因子水平 分別于治療前、治療8 周后，取患者空腹靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定血清5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-2 的水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在整個試驗(yàn)過程中，觀察組有3 例脫落，其中失訪1 例，不能堅(jiān)持服藥者1 例，對療效不滿意1 例；對照組有2 例脫落，其中不能耐受副作用1 例，對療效不滿意1 例。

2.1 兩組治療4、8 周后臨床療效比較

兩組治療4、8 周后臨床總有效率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療4、8 周后中醫(yī)證候療效比較

治療4 周后，兩組中醫(yī)證候總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療8 周后，觀察組中醫(yī)證候總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前與治療8 周后血清單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療8 周后，兩組血清5-HT、DA、NE 水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），但觀察組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前與治療8 周后血清炎癥因子水平比較

治療8 周后，兩組血清IL-2、IL-6、TNF-α 水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。

表1 兩組治療4、8 周后臨床療效比較

表2 兩組治療4、8 周后中醫(yī)證候療效比較

表3 兩組治療前與治療8 周后血清單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（）

表3 兩組治療前與治療8 周后血清單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（）

注：5-HT：5-羥色胺；DA：多巴胺；NE：去甲腎上腺素

表4 兩組治療前與治療8 周后血清炎癥因子水平比較（ng/L，）

表4 兩組治療前與治療8 周后血清炎癥因子水平比較（ng/L，）

注：IL：白細(xì)胞介素；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

2.5 藥物安全性

兩組治療前、治療8 周后肝腎功能、心肌酶、三大常規(guī)化驗(yàn)及心電圖檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常變化，本研究期間無嚴(yán)重及重度不良事件發(fā)生。

3 討論

中藥的應(yīng)用與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作用靶點(diǎn)研究缺乏緊密結(jié)合，在臨床上推廣出現(xiàn)瓶頸，因此需對中藥及其復(fù)方的起效靶點(diǎn)作更深層次研究，明確作用機(jī)制[9]。前期在現(xiàn)代藥理研究[10-12]中采用4 類抑郁模型為研究對象，明確柴金片對單胺神經(jīng)遞質(zhì)、丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和海馬神經(jīng)具有“三管齊下”的多靶點(diǎn)抗抑郁作用。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)還表明，柴金片減少了抑郁模型動物的不動時間，促進(jìn)海馬神經(jīng)的可塑性，有效提高單胺遞質(zhì)的含量、減少HPA 軸亢進(jìn)、改善認(rèn)知能力與記憶力等，顯示柴金片具有廣譜抗抑郁藥性的特點(diǎn)，并且毒副作用小，安全有效。故本研究以柴金片為治療藥物，探究其治療肝郁脾虛證抑郁癥患者的臨床效果，治療8 周后兩組疾病中醫(yī)證候總有效率均顯著提高，臨床抗抑郁作用得到肯定。

抑郁癥發(fā)病機(jī)制尚未形成統(tǒng)一理論，治療效果受到藥物毒副作用、耐藥性及起效緩慢等因素影響，依從性較差，新的抗抑郁癥藥物需進(jìn)一步開發(fā)。中醫(yī)藥發(fā)展歷史悠久，具有辨證施治的獨(dú)特優(yōu)勢，多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮作用，副作用小，適合作為抗抑郁藥物的新藥研發(fā)[13-14]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為抑郁癥多因內(nèi)傷七情所致，歸屬情志病，通過近20 年的聚類分析和文獻(xiàn)檢索研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的中醫(yī)證候主要是肝郁脾虛證和肝氣郁結(jié)證，而逍遙散是臨床上用于肝郁脾虛證研究最多的經(jīng)方之一[17]。本研究采用了柴胡、白芍、茯苓等具有舒肝補(bǔ)脾功能的關(guān)鍵藥物，并結(jié)合郁證“瘀、郁”的中醫(yī)發(fā)病機(jī)理[18]，在此基礎(chǔ)上加入貫葉金絲桃、紫蘇葉、知母等組成經(jīng)驗(yàn)性處方柴金片，具有疏肝健脾、理氣解郁的功效，針對肝郁脾虛證抑郁患者臨床運(yùn)用獲效顯著。研究結(jié)果表明，觀察組治療8 周后中醫(yī)證候總有效率高于對照組（P ＜0.05），說明柴金片對抑郁癥患者中醫(yī)證候有較好的改善作用，顯著優(yōu)于鹽酸舍曲林片。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，單胺神經(jīng)遞質(zhì)作用低下是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一，其含量的減少與精神和情緒變化有直接關(guān)聯(lián)，糾正神經(jīng)遞質(zhì)作用低下的狀態(tài)對抑郁患者癥狀緩解起重要作用，同時單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說為現(xiàn)有抗抑郁藥的研發(fā)提供了新思路，并且療效可觀、認(rèn)可度高[19-21]。抑郁癥的病因與發(fā)病機(jī)制涉及遺傳病學(xué)、心理學(xué)、社會環(huán)境及性格情志等多方面因素，幾乎所有抑郁癥亞型的發(fā)病都伴隨單胺神經(jīng)遞質(zhì)失衡、HPA軸功能失調(diào)、炎癥反應(yīng)等生物學(xué)機(jī)制，且細(xì)胞因子在整個抑郁癥的致病過程中具有重要作用[22-23]。近年來，許多meta 分析結(jié)果也表明，抑郁癥患者血漿中細(xì)胞因子（如IL-6、IL-2、TNF-α、IFN-γ 等）均有不同程度的升高[24-25]。王東林等[26]從不同作用途徑探討了細(xì)胞因子與抑郁癥不同亞型的關(guān)系，表明細(xì)胞因子中IL-1、IL-6、TNF 等是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，造成單胺神經(jīng)遞質(zhì)、HPA 軸及神經(jīng)可塑性改變進(jìn)而導(dǎo)致抑郁。因此本研究采用5-HT、NE、DA 及IL-2、IL-6、TNF-α 作為觀察指標(biāo)，與治療前比較，治療后兩組單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平均升高，血清炎癥因子水平均降低（P ＜0.05），可認(rèn)為柴金片起效的作用機(jī)制與能有效抑制機(jī)體IL-2、IL-6、TNF-α 等相關(guān)炎癥因子的生成、改善機(jī)體炎癥環(huán)境有關(guān)，而且可能通過增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量、維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定平衡，從而緩解抑郁癥患者心境低落等一系列抑郁癥狀。

綜上，柴金片治療抑郁癥效果肯定，特別是在改善患者中醫(yī)證候上尤為突出。但是，本研究為單中心臨床觀察，觀察期短，未設(shè)置中藥安慰劑組，樣本量及指標(biāo)均有限，取得的結(jié)果可能存在一定的偏差，關(guān)于柴金片對抑郁患者具體起效機(jī)制還需做進(jìn)一步研究，但可以肯定的是，柴金片治療抑郁癥具有一定的優(yōu)勢與潛力，適合在臨床推廣應(yīng)用。