尿免疫球蛋白G 與急性ST 段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)全因死亡的關(guān)系研究

崔賀賀 姚道闊 周 力 丁曉松 白玉天 李虹偉 陳 暉

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心，北京 100050

尿液為血漿成分通過腎臟排出后形成。一些研究表明某些血液指標(biāo)與急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）預(yù)后不良相關(guān)[1-2]，而尿指標(biāo)與ACS 預(yù)后的相關(guān)研究則較少。有研究顯示，尿中免疫球蛋白水平（尤其是免疫球蛋白M）的升高與ACS 的發(fā)生相關(guān)[3]。作為腎小球損傷指標(biāo)，尿免疫球蛋白G（urinary immunoglobulin G，UIgG）與臨床事件的關(guān)系逐漸引起重視[4]；但其與心肌梗死患者預(yù)后關(guān)系尚不明確。本研究旨在探討UIgG 與急性ST 段抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）院內(nèi)不良事件的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2013—2019 年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）入院的2101 例STEMI 患者，排除247 例后，共1854 例患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》[5]中STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在急慢性感染、風(fēng)濕免疫疾病或使用激素、活動(dòng)性肝病、肝炎及肝衰竭、終末期腎病、惡性腫瘤或血液疾病等；缺失UIgG 及相關(guān)數(shù)據(jù)。除非有禁忌，患者均予以抗血小板、他汀等二級(jí)預(yù)防治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

同既往研究[6]，所有化驗(yàn)項(xiàng)目均由我院檢驗(yàn)科按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢測(cè)。UIgG 采用入院翌日清潔中段晨尿進(jìn)行檢測(cè)。據(jù)UIgG 三分位水平分成三組：低UIgG組（＜0.35 mg/dL）668 例患者，中UIgG 組（0.35～0.72 mg/dL）570 例，高UIgG 組（＞0.72 mg/dL）616 例。數(shù)據(jù)經(jīng)3 名采集員進(jìn)行兩次采集及核對(duì)。

1.3 觀察指標(biāo)

除低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A，HbA1c）、高敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitive C reactive protein，hsCRP）采用入院翌日空腹血外，其他檢驗(yàn)指標(biāo)均采用入院首次結(jié)果。左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）采用首次檢測(cè)值。主要終點(diǎn)為院內(nèi)全因死亡，次要終點(diǎn)為心源性死亡及心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE），定義為心血管死亡、靶血管再次血運(yùn)重建、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常及卒中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 25.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用方差分析或t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）] 表示采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。多因素logistic 回歸探討院內(nèi)死亡的影響因素，并繪制ROC 曲線確定UIgG 最佳截?cái)帱c(diǎn)。采用Spearman 檢驗(yàn)明確UIgG 與hsCRP 或血肌酐的相關(guān)性。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

三組年齡、男性比例、高血壓史、白細(xì)胞、血肌酐、總膽紅素、hsCRP、HbA1c比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。高UIgG 組上述指標(biāo)高于低UIgG 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 三組患者院內(nèi)事件、心肌標(biāo)志物及心功能比較

院內(nèi)死亡共發(fā)生43 例（2.3%），心源性死亡33 例（1.8%），MACE 共113 例（6.1%）。三組院內(nèi)死亡、心血管死亡、MACE 比例以及N 未端腦鈉鈦前體（NTproBNP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）、LVER 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。高UIgG 組NT-proBNP、CK-MB、cTnI 的峰值高于低UIgG 組，LVEF 低于低UIgG 組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。高UIgG 組院內(nèi)死亡、心源性死亡及MACE 發(fā)生率高于低UIgG 組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。見表2。

2.3 院內(nèi)死亡的單因素及多因素回歸分析

多因素回歸納入了單因素回歸中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）且無明顯相關(guān)的因素，如男性、高血壓史、總膽紅素、HbA1c、UIgG 以及有臨床意義的因素（直接PCI）。校正上述因素后，UIgG 仍為STEMI 患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.042，95%CI：1.002～1.083，P=0.042）。見表3。

2.4 UIgG 預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡的ROC 曲線

UIgG 的截?cái)帱c(diǎn)為2.09 mg/dL 時(shí)，AUC 為0.75（95%CI：0.67～0.82，P ＜0.001），靈敏度為67.4%，特異度為76.5%。見圖1。

表1 三組基線資料比較

表2 三組患者院內(nèi)事件、心肌標(biāo)志物及心功能比較

表3 院內(nèi)死亡相關(guān)因素的回歸分析

2.5 UIgG 與其他因素的相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，UIgG 與血肌酐及hsCRP 水平呈正相關(guān)（r=0.324、0.235，P ＜0.001）。見圖2。

3 討論

本研究顯示，UIgG 升高是STEMI 患者院內(nèi)全因死亡發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gosling 等[7]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者UIgG 明顯升高，而本研究進(jìn)一步對(duì)UIgG升高與STEMI 患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了闡述。

圖1 尿免疫球蛋白G 預(yù)測(cè)ST 段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)死亡的ROC 曲線

圖2 尿免疫球蛋白G 與血清肌酐及高敏C 反應(yīng)蛋白的相關(guān)性

雖然直接PCI、抗栓藥物及他汀等手段顯著改善了STEMI 患者的預(yù)后，但院內(nèi)及遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生率仍然較高[8-10]。已有研究探索發(fā)現(xiàn)，老齡、肌酐及炎癥細(xì)胞升高等是STEMI 患者院內(nèi)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。血液指標(biāo)能夠迅速反映機(jī)體客觀狀態(tài)，逐漸成為院內(nèi)不良事件預(yù)測(cè)的研究熱點(diǎn)[1-2,6]。然而，頻繁抽血不僅給醫(yī)護(hù)帶來額外工作，也給患者帶來不便。相比之下，尿標(biāo)本更易獲取，可被用以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情變化。

尿液指標(biāo)變化會(huì)受腎功能影響。腎臟功能是公認(rèn)的心肌梗死患者院內(nèi)不良事件的影響因素，許多風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（如GRACE 評(píng)分）均把血肌酐納入作為重要成分之一[13-15]。研究顯示，多種尿蛋白升高與冠心病患者預(yù)后不佳相關(guān)，如β2 微球蛋白[16]、α1 微球蛋白[17]以及微量白蛋白[18-19]等，機(jī)制之一是這些尿蛋白不同程度反映腎功能損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，UIgG 與血肌酐水平呈正相關(guān)，這可能是UIgG 預(yù)測(cè)院內(nèi)事件的原因之一。與此類似，有研究在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)尿UIgG的升高水平與腎小球病變彌漫程度有關(guān)，并且UIgG反映腎功能損傷的程度要優(yōu)于微量白蛋白[20]。

炎癥反應(yīng)是STEMI 患者預(yù)后不佳的重要影響因素，炎性指標(biāo)如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及其比例、CRP 等，均與STEMI 患者不良預(yù)后相關(guān)[21-23]。有研究證實(shí)一些尿蛋白水平升高可能與炎癥有關(guān)，如2 型糖尿病或心肌梗死患者的尿α1 微球蛋白增多與血漿CRP 升高正相關(guān)[24-25]。本研究明確UIgG 與hsCRP 呈正相關(guān)，這可能是UIgG 成為院內(nèi)死亡預(yù)測(cè)因子的另一個(gè)原因。

本研究三組間直接PCI 人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），提示其對(duì)三組臨床終點(diǎn)無顯著影響；然而直接PCI 為明確的保護(hù)因素，因此多變量回歸中仍將其納入。盡管年齡、腎功能等危險(xiǎn)因素在單變量回歸中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但因年齡與腎功能具有明確相關(guān)性，故未納入多變量回歸。經(jīng)過多因素校正后，UIgG 升高仍然被證實(shí)是院內(nèi)全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于本研究是單中心研究，仍需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心、前瞻性、大樣本量的研究加以證實(shí)。由于回顧性研究的局限性，入院后UIgG 僅有一次檢測(cè)結(jié)果，其動(dòng)態(tài)變化與預(yù)后的相關(guān)性仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，UIgG 升高是STEMI 患者院內(nèi)全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，UIgG 有望成為評(píng)估STEMI 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的新指標(biāo)。